医药行业将大洗牌 多数仿制药或出局

12月3日，国家食品和药品监督管理总局（CFDA）发布《关于62家企业撤回87个药品注册申请的公告（2015年第259号）》，继90家企业撤回164个药品注册申请后，又有62家企业撤回87个药品注册申请。至此，1622个自查核查品种中已有近4成撤回或不批准，而其中绝大多数都是仿制药。

多数仿制药或出局

根据来自食药监总局的数据显示，我国仿制药行业现有药品批准文号接近19万个，其中化学药12.2万个，约占2/3，其余为中药和生物制剂。由于我国在化学药研制上长期落后、自主创新严重不足，12.2万个化学药品中95%以上是仿制药。“如果按照国际上严格的创新药定义，恐怕99%都是仿制药。”按数量讲，中国绝对是仿制药#$大国；从质量看，中国基本是仿制药的山寨之国。

仿制药是世界医药界特有的药品研发与生产制度，从严格意义上讲，2007年7月10日国家食药监局颁布《药品注册管理办法》（局令第28号），我国仿制药的质量才开始与国际接轨。仿制药的一致性评价，将逐步在十年内解决。在规定期限内未通过质量一致性评价的仿制药，退出市场。质量一致性评价工作首先在2007年修订的《药品注册管理办法》施行前批准上市的仿制药中进行。

仿制药生产标准提高

从仿制药企业的角度讲，严格审批标准似乎对危机仿制药企业的生存，这确实是不争的事实，但是，从中国经济的大方向上看，质量标准太低，使得中国制药企业难以像印度一样向全世界销售高质量仿制药，政策制定者已经认识到了这个问题，出口高质量仿制药已经成为国内仿制药产业转型的一种选择。

其实，已经不少药企通过OEM贴牌或者自主品牌的方式把国产高质量仿制药打入了欧美等发达国家市场，这也说明，国内有些药企是能够达到和原研药一致的质量，只是现在仿制药的恶性价格竞争，使得仿制药产业走入歧途，而提升审批标准才能促进仿制药产业健康的发展，未来的中国医药市场上，仿制药和原研药将真正地进行公平的竞争，而不是各走各路，或是“关公战秦琼”。

药品质量“保卫战”历程

7月22日

食药总局发布关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告（2015年第117号），要求企业对已申报生产或进口的待审药品注册申请药物临床试验情况开展自查，确保临床试验数据真实、可靠，相关证据保存完整。这一事件被业内称为“七二二惨案”，今年的“海啸”，由此开始。

8月18日

国务院发布关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见（国发〔2015〕44号）。

8月19日

食药总局发布《关于进一步做好药物临床试验数据自查核查工作有关事宜的公告（2015年第166号）》，再次强调自查，并给予了“坦白从宽”的处理办法：在8月25日前主动撤回申请的申请人，总局不予公布。

8月28日

《关于药物临床试验数据自查情况的公告（2015年第169号）》发布，食药总局兑现承诺，对于主动撤回的317个申请的申请人并未进行公示。

9月9日

食药总局发布172号文，对于递交了自查资料的1094个品种，公布参与其临床试验的临床试验机构或CRO名单，并要求这些机构主动开展自查，发现存在不真实问题的，应主动将情况报告国家食品药品监督管理总局药品化妆品注册管理司，并督促申请人主动退回申请，国家食品药品监督管理总局公布退回的申请人和品种名单，不予核查及立案调查。再一次给了临床机构和申请人“悔过”的机会。

10月25日

食药总局正式启动临床数据的现场核查，文告至此后开始密集出台。

11月6日

《关于广东百科制药有限公司等八个企业撤回注册申请的公告（2015年第222号）》发布，食药总局首次公示主动撤回申请的企业名单，包括了广东百科制药有限公司、海南双成药业股份有限公司、江苏恒瑞医药股份有限公司等。这8家企业无疑是没有及时在规定时间8月25日前认清局势。

11月11日

食药总局又发布了《关于8家企业11个药品注册申请不予批准的公告》，正式开铡刀了，其后引发了一连串的连锁反应。

11月26日

90家企业主动撤回申请后被公示，涉及164个药品注册申请。

12月3日

又有62家企业撤回87个注册申请被公示。

名词解释

仿制药

是指与商品名药在剂量、安全性和效力、质量、作用以及适应症上相同的一种仿制品（copy）。仿制药是世界医药界特有的药品研发与生产制度，起源于1984年美国食品药品监督局，后被欧洲、日本等发达国家采用。在仿制药品许可中，其生物利用度是指仿制药品经测试反应具有原研发产品的利用度的+/-20%。因此仿制药的有效性和安全性难以得到完全的保证。

很多仿制药品成分中含不同添加剂及内在成分物质，此有别于原研发药厂的药物，故认为不具有生物等效性。仿制药只是复制了原研发药的主要成分的分子结构，而原研发药中其他成分的添加与仿制药不同，由此两者有疗效差异。

原研药

原研药主要指原创性新药，经过对成千上万种化合物层层筛选和严格的临床试验才得以获准上市。需要花费15年左右的研发时间和数亿美元，目前只有大型跨国制药企业才有能力研制。在我国，“原研药”主要是指过了专利保护期的进口药。

原研药在国际上的通俗叫法是品牌药，是指在世界上#$个研制出某一药物的公司品牌。原研药上市前，一般需要经过严格的动物实验、人体临床一、二、三期实验，然后经四期临床放大实验证明疗效准确、安全可靠后才能向市场推广。

附件：CFDA关于药品注册审评审批若干政策的公告

11月11日，国家食品药品监管总局发布《关于药品注册审评审批若干政策的公告》，并于当日起实施。《公告》要求，加快临床急需等药品的审批。公告指出，对防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请；儿童用药注册申请；老年人特有和多发疾病用药注册申请；列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请；使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请等，将实行单独排队，加快审评审批。

以下为公告的详细内容：

根据《中华人民共和国药品管理法》、《国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号）等有关规定，为解决药品注册申请积压问题，提高药品审评审批质量和效率，经国务院同意，实行如下药品注册审评审批政策。现予以公告：

一、提高仿制药审批标准

仿制药按与原研药质量和疗效一致的原则受理和审评审批。其中，对已在中国境外上市但尚未在境内上市药品的仿制药注册申请，应与原研药进行生物等效性研究并按国际通行技术要求开展临床试验，所使用的原研药由企业自行采购，向国家食品药品监督管理总局申请一次性进口；未能与原研药进行对比研究的，应按照创新药的技术要求开展研究。

已经受理的仿制药注册申请，实行分类处理：

（一）中国境内已有批准上市原研药，申请注册的仿制药没有达到与原研药质量和疗效一致的，不予批准。

（二）中国境外已上市但境内没有批准上市原研药，申请仿制药注册的企业可以选择按原规定进行审评审批，但在药品批准上市3年内需按照国发〔2015〕44号文件规定进行质量和疗效一致性评价，未通过一致性评价的注销药品批准文号；企业也可以选择撤回已申报的注册申请，改按与原研药质量和疗效一致的标准完善后重新申报。对上述重新申报的注册申请实行优先审评审批，批准上市后免于进行质量和疗效一致性评价。

对申报上市的仿制药注册申请，首先审查药学研究的一致性，药学研究未达到要求的，不再对其他研究资料进行审查，直接作出不予批准决定。

二、规范改良型新药的审评审批

对改变原研药剂型、酸根、碱基和给药途径等的药品注册申请，申请人需证明其技术创新性且临床价值与原品种比较具有明显优势；无法证明具备上述优势的，不予批准。改变剂型和规格的儿童用药注册申请除外。

三、优化临床试验申请的审评审批

对新药的临床试验申请，实行一次性批准，不再采取分期申报、分期审评审批的方式；审评时重点审查临床试验方案的科学性和对安全性风险的控制，保障受试者的安全。加强临床试验申请前及过程中审评人员与申请人的沟通交流，及时解决注册申请和临床试验过程中的问题。申请人需按要求及时补报#!新研究资料。在Ⅰ期、Ⅱ期临床试验完成后，申请人应及时提交试验结果及下一期临床试验方案。未发现安全性问题的，可在与药审中心沟通后转入下一期临床试验。申请人应如实报告临床试验中发生的严重不良事件，按时提交研究年度报告；对不能控制临床试验安全性风险的，应立即停止临床试验。药审中心与申请人当面沟通，应当场形成会议纪要列明议定事项。

自2015年12月1日起，仿制药生物等效性试验由审批制改为备案制。申请人应按照国家食品药品监督管理总局发布的相关指导原则和国际通行技术要求与原研药进行全面的质量对比研究，保证与原研药质量的一致性；生物等效性试验用样品的处方、工艺、生产线应与商业化生产保持一致。申请人开展生物等效性试验前，应按国家食品药品监督管理总局制定的管理规定与技术要求于试验前30天向国家食品药品监督管理总局提交备案资料。试验过程中，国家食品药品监督管理总局发现不符合相关规定的，可随时要求申请人暂停试验。

四、实行同品种集中审评

对本公告公布之日前已经受理的相同品种，按照统一的审评标准和尺度组织力量进行集中审评。对不符合规定的，及时作出不予批准的决定；符合规定的，按申报顺序依次作出审批决定并制发批准证明文件。

五、允许申请人主动撤回不符合条件的药品注册申请

对已经受理的存在研究资料缺项、数据不全、试验未完成、未与原研药进行全面比对研究、未对杂质和毒性物质进行全面评价、处方工艺试验不完整等重大缺陷的药品注册申请，允许申请人主动撤回，完善后重新申报。技术审评过程中发现上述问题之一的，直接作出不予批准的决定。对申报资料不完整但具备审评条件的药品注册申请，由国家食品药品监督管理总局药品审评中心一次性告知申请人补充资料；补充资料提交后，原则上不再要求申请人补充资料，只作出批准或不予批准的决定。

六、严格审查药品的安全性和有效性

发现有下列情形的，国家食品药品监督管理总局及时公布相关品种名单：（1）活性成分不明确、结构不清楚或疗效可能不确切的；（2）安全性可能存在风险的。

自名单公布之日起，对列入上述名单的品种作以下处理：

（一）国家食品药品监督管理总局药品评价中心将其纳入安全风险重点监测范围。凡有证据证明该药品疗效不确切、不良反应大或者其他原因危害人体健康的，立即撤销药品批准文号。

（二）相关生产企业应及时开展相关产品再评价，并于3年内向国家食品药品监督管理总局提交再评价结果。逾期未提交再评价结果或未通过再评价的，撤销药品批准文号。

（三）仿制上述品种的注册申请，不予受理；已经受理的，不予批准。

对2008年集中审评遗留的未批准的药品注册申请，目前申请人仍未解决安全性、有效性和质量可控性问题的，以及难以确认研制资料真实性的，一律作出不予批准的决定。

七、加快临床急需等药品的审批

符合下列条件之一的，实行单独排队，加快审评审批。

（一）防治艾滋病、恶性肿瘤、重大传染病和罕见病等疾病的创新药注册申请；

（二）儿童用药注册申请；

（三）老年人特有和多发疾病用药注册申请；

（四）列入国家科技重大专项和国家重点研发计划的药品注册申请；

（五）使用先进技术、创新治疗手段、具有明显治疗优势的临床急需用药注册申请；

（六）转移到中国境内生产的创新药注册申请；

（七）申请人在欧盟、美国同步申请并获准开展药物临床试验的新药临床试验申请，或在中国境内用同一生产线生产并在欧盟、美国同步申请上市且已通过其药品审批机构现场检查的药品注册申请；

（八）临床急需且专利到期前3年的药品临床试验申请和专利到期前1年的药品生产申请。

自2015年12月1日起，申请人可向国家食品药品监督管理总局药品审评中心提出加快审评的申请。

国家食品药品监督管理总局会同有关部门制定和发布药品注册申请优先审评审批的有关政策，鼓励市场短缺和创新药品的研发和生产。国家卫生计生委、工业和信息化部根据药品采购情况和生产供应情况建立短缺药品定期沟通机制，提出加快审批的建议，国家食品药品监督管理总局会同有关部门确定纳入加快审批的范围。

八、严惩临床试验数据造假行为

对已经受理的完成临床试验申报生产或进口的药品注册申请，申请人已按要求完成自查并报告结果的，国家食品药品监督管理总局将根据审评进度，逐一进行临床试验数据核查；发现存在弄虚作假问题的即立案调查，相应注册申请不予批准。

对参与临床试验数据弄虚作假的申请人、临床试验机构、合同研究组织及其直接责任人，依据《中华人民共和国药品管理法》第七十八条以及国家食品药品监督管理总局关于临床试验数据自查核查的有关规定查处，并将其列入黑名单，向社会公布相关组织机构代码、人员身份证号码等信息。涉嫌犯罪的，移交公安机关调查处理。

对临床试验数据弄虚作假的申请人，依据《中华人民共和国药品管理法实施条例》第七十条和《药品注册管理办法》#$百六十七条的规定，自发现之日起，3年内不受理其申报该品种的药品注册申请，1年内不受理其所有药品注册申请，已经受理的不予批准。食品药品监管部门将组织对该申请人此前获得的药品批准证明文件进行追溯检查，发现弄虚作假行为的，依据《中华人民共和国药品管理法》第八十二条的规定，撤销相关药品批准证明文件，5年内不受理其所有药品注册申请。

对参与临床试验数据弄虚作假的临床试验机构，责令限期整改，整改完成前不接受其参与研究的申报资料，经整改仍不符合要求的，取消其相关试验资格。对弄虚作假主要研究者参与研究并已受理的所有注册申请不予批准。对同一专业出现两个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，其专业内已受理的所有注册申请不予批准；对临床试验机构出现三个及以上临床试验数据弄虚作假行为的，涉及该机构已受理的所有注册申请不予批准。对参与临床试验数据弄虚作假的主要研究者，食品药品监管部门将有关信息通报卫生行政部门，由卫生行政部门依照《中华人民共和国执业医师法》等有关规定，追究临床试验机构直接责任人的责任。

申请人在国家食品药品监督管理总局核查前主动申请撤回的，国家食品药品监督管理总局公布撤回的申请人和品种名单，不予核查及立案调查。

九、引导申请人理性申报

发布《限制类药品审批目录》，对已有多个药品批准文号且有多家企业生产，生产供应能力已远超临床使用需求的药品注册申请予以限制；限制类目录将定期更新。及时向社会公开药品注册受理及审评信息，引导企业有序研发和理性申报。

十、规范药品注册复审工作

国家食品药品监督管理总局药品审评中心应将技术审评不予通过的审评意见告知申请人；申请人持有异议的，可提出复审申请，由药品审评中心组织相关领域的临床专家、药理学家、毒理学家、统计学家、法律专家、患者代表等，听取审评专家和申请人的意见，公开论证，按少数服从多数的原则形成最终复审意见。

本公告自发布之日起实施。此前发布的《药品注册管理办法》（原国家食品药品监管管理局令第28号）等相关规定，与本公告不一致的，以本公告为准。

（综合自生物谷、新京报、国家食药监局）