我学者发现亮氨酸缺乏时中枢神经调节新机制

本报讯（记者黄辛）中科院上海生科院营养所郭非凡研究组在最新研究中，首次发现了下丘脑核糖体S6K蛋白激酶（p70 S6K1）通过抑制黑素皮质素受体4（MC4R）的表达，进而下调促肾上腺皮质激素释放激素水平，参与机体能量代谢稳态调控，揭示了亮氨酸缺乏时中枢神经系统调节外周脂质和能量代谢的新机制。相关研究成果近日在线发表在国际学术期刊《糖尿病》上。
 
中枢神经系统的营养感应信号通路与外周组织的代谢分子调控网络关系密切，其功能紊乱是促发代谢性疾病的重要原因。中枢神经系统，特别是下丘脑，在营养素感应和调控代谢过程中扮演重要角色。
 
在前期研究中，该研究组发现了中枢注射亮氨酸能够改变白色脂肪组织激素敏感脂肪酶的磷酸化水平，以及褐色脂肪组织解耦联蛋白1（UCP1）的表达水平；并且亮氨酸缺乏导致下丘脑中室旁核中CRH表达增加，进而激活交感神经系统，促进外周脂质和能量代谢。“但是，亮氨酸缺乏如何激活CRH进而调节外周能量代谢的分子机制尚不清楚。”
 
博士生夏婷婷等人在研究员郭非凡的指导下研究发现，亮氨酸缺乏引起小鼠下丘脑中核糖体S6K1蛋白激酶活性显著下降；而第三脑室注射腺病毒介导的持续激活S6K1（CA-S6K1）能有效阻断亮氨酸缺乏引起的下丘脑室旁核中CRH表达增加、褐色脂肪组织UCP1表达增加以及机体能量消耗的增加。
 
进一步研究证实，脑室注射CRH激素，能够逆转S6K1持续激活对亮氨酸缺乏导致代谢变化的影响；从而证实亮氨酸缺乏引起下丘脑S6K1表达下调，进而激活下丘脑室旁核中CRH表达，促进了外周脂质和能量代谢；通过下丘脑原代细胞培养实验，进一步揭示了S6K1对CRH的表达调控依赖于MC4R。
 
这项研究首次证明了下丘脑CRH的表达受S6K1调控，而S6K1是亮氨酸缺乏引起能量代谢变化的核心调节因子。有关专家认为，这为进一步研究中枢感应氨基酸及调控外周能量代谢奠定了基础，丰富了人们对中枢神经系统调控外周代谢的认识，有助于加深人们对肥胖及相关过代谢性疾病发生机制的理解。