91亿元！长春长生遭重罚，注射剂质量评价更需谨慎

　　10月16日，“长春长生公司疫苗造假”的案子终于尘埃落定，国家药品监督管理局和吉林省食品药品监督管理局分别对长春长生公司作出多项行政处罚。据悉，长春长生被罚没款91亿元，具体见相关报道。 疫苗属于注射剂品种，是关乎民生民计的重要产品，生产企业受国家重点监控，全流程管理，仍出现问题，由此引申出的注射剂质量问题，值得大家深思。

　　仿制药大年，机遇与挑战共存

　　2018年是仿制药一致性评价的关键之年，目前进展不错：最先开始进行一致性评价的品种已陆续批准，进入优先挂网销售阶段；药品研发公司逐渐开始成为新4类申报药品的持有人并期待股权或销售合作；欧美仿制药加速向中国进口以及中国优秀制药企业进行双报……这些可喜的进展都离不开国家政策的支持以及国内仿制药企的努力。

　　机遇之下，也面临着挑战。9月28日，FDA 发布警示函，禁止华海所有原料药以及使用其原料药生产的制剂产品进入美国市场（华海是目前通过一致性评价品种数量最多的厂家）。“289”大限将至，还有很多品种仍未通过一致性评价。与此同时，“生物等效，不等同于临床等效” 、“一致性评价，不能成为一次性评价”等学术观点也不时见诸于报端，口服仿制药的一致性评价目前也是争论不断。

　　一波还未平息，一波又要来袭，注射剂仿制药已经开启

　　在口服固体制剂一致性评价工作争论不休的同时，CFDA/CFDA药审中心相继出台了系列法律法规（表1），推动并指导着注射剂仿制药的一致性评价工作。

《注射剂仿制药一致性评价技术要求浅析》，《中国医药工业杂志》 Chinese Journal of Pharmaceuticals 2018, 49(7)

　　其中，最值得关注的是国家药品审评中心(CDE)发布的《已上市化学仿制药（注射剂）一致性评价技术要求（征求意见稿）》（以下简称《征求意见稿》）。《征求意见稿》没有规定开展一致性评价的注射剂范围，只提到“除氯化钠注射液、葡萄糖注射液、葡萄糖氯化钠注射液、注射用水等原则上不纳入一致性评价范围”，这意味着，几乎所有化学注射剂仿制药都要开展一致性评价工作。

　　药企争相入场，近80个申请获承办

　　《征求意见稿》一出，许多国内药企争相抢占注射剂仿制药市场，递交一致性评价申请，并且部分申请已经获得了CDE的受理。

　　据了解，截至今年9月21日，已有78个注射剂一致性评价申请获CDE承办，涉及品种 37个，9月份，共新增12条注射剂一致性评价申请，涉及5个品种（表2）。

表2：2018年9月注射剂一致性评价新增申请

　　注射剂仿制药一致性评价关注点与口服固体制剂不同

　　注射剂，是指可直接注入人体的给药剂型，包括溶液剂、注射用无菌粉末、注射用浓溶液，以及注射剂微球、纳米乳和脂质体等特殊注射剂。以风险最高的静脉注射品种为例，由于注射剂是直接通过注入人体发挥药效，直接入血，不存在生物利用度和吸收的问题， 在仿制药一致性评价中应更关注其安全性。换句话说，口服固体制剂一致性评价如果控制不好，影响的可能是药品疗效和疾病治疗，而注射剂如果控制不好，危及的可能是生命。

　　据文献资料，我国普通注射剂仿制药一般经药学研究审评通过后就可直接批准上市。由于我国注射剂仿制药长期以来一直“仿标准”而不是“仿品种”，即只重视与原研制剂的质量标准中指标 ( 如 pH 值、含量等常规指标 ) 的对比，而未对处方工艺进行严谨剖析。因此，仿制药企业可以更改产品处方、剂型，对产品处方的合理性、生产技术核心等重视不够，造成仿制制剂在临床应用中的不良反应发生率高于原研制剂 ；甚至随意更改注射剂生产工艺。如2006 年的“欣弗”事件：当时，青海西宁部分患者使用“欣弗”(克林霉素磷酸酯葡萄糖注射剂)后，出现胸闷、心悸、心慌等临床症状。随后，广西、浙江、黑龙江、山东等省药监局也分别报告，有患者在使用该注射剂后出现相似临床症状。这是很典型的注射剂杂质超标，引起患者的高敏反应，严重的甚至会危及患者的生命。

　　另外一个层面，要强调的是，一致性评价不等于一次性评价。那么对于注射剂仿制药而言，由于其给药性的特点，“一次性评价”的危险性更大。

　　关乎生命，注射剂仿制药一致性评价须标准更高、把关更严

　　总体而言，开展注射剂仿制药一致性评价，将会建立和健全注射剂仿制药研发的风险质控体系，全面提升我国注射剂仿制药的质量水平。此外，仿制药的上市，也会降低我国整体医疗费用，这是一件利国利民的好事。

　　但是，注射剂仿制药的安全性应当得到保障，这也是每个患者应有的权利。仿制药企业有义务布局全面、完善、可靠的质量体系；监管方也有义务建立长期、稳定的监管体制。通过评价的品种，如何不变为“一次性评价”，则是监管方和企业面临的共同挑战。

　　最后，界哥呼吁，各注射剂生产企业，一定要以广大人民群众的生命健康为第一考虑要素，自我严格约束，严格控制产品质量，决不能让“长春长生疫苗”事件重演。与此同时，相关监督部门一定要做好新时代药品监管工作，加强监督。我们相信，在监管方和仿制药企的共同努力下，注射剂仿制药一致性评价的工作一定会得到健康、有序地推进，中国药品行业一定会得到蓬勃发展！