警惕盲目超适应症用药

一个月前，随着同济大学附属东方医院血管外科主任张强一则关于德国拜耳新药“拜瑞妥”在中国陷入“超适应症推广”微博的出现，媒体开始对相关话题争相展开报道。但究竟是商业利益驱动下的越位推广，还是个别临床医生不负责任的诱导使用，始终未得到一个准确客观的答案。
 
“拜瑞妥”化学通用名“利伐沙班”，是德国拜耳旗下的医生处方药物，该药在中国境内批准的说明书适应症为“用于择期全髋关节或膝关节置换手术成年患者，以预防静脉血栓形成（VTE）”。张强质疑“拜瑞妥（利伐沙班）在欧美仅限于房颤或关节置换术的血栓预防，为何近来中国出现大量拜瑞妥用于静脉血栓治疗（的情况）”。拜耳公司回应称，“拜瑞妥”在2011年12月完成临床试验后，已向中国国家食品药品监督管理局（SFDA）正式提交了扩大适应症的申请，目前正在等候核准阶段。
 
超适应症用药≠过失用药
 
显然，“拜瑞妥”的“超适应症推广行为”是否有法可依，“各方都在等待一个说法”。
 
几天前，北京市大成律师事务所合伙人、中国医药企业管理协会法律工作部专家律师姚岚在2012年药品再评价及新药点评高峰会议上，作了主题为“药品超过说明书适应症使用和推广的法律责任”的演讲。
 
据姚岚介绍，“超适应症用药”不同于故意错误用药，也不同于过失错误用药，而是指医生用药超出了药品说明书的适应症范围。
 
以阿瓦斯汀为例，其适应症有结直肠癌、非小细胞肺癌和乳腺癌，后来，因在临床治疗时发现其能有效抑制老年性黄斑变性恶化，并且疗效可靠、耐受良好，于是，开始应用在眼科领域，第15届美国眼科学会年会以大会报告的形式确认该疗法。然而，阿瓦斯汀的适应症至今未作相应的增加。因此，阿瓦斯汀用来治疗老年性黄斑变性的医疗行为是典型的“超适应症用药”。但由于未在适应症中对此疗效进行添加，才有了2010年上海第一医院眼科“假药门”事件。
 
超适应症用药不可盲目
 
一般来说，超适应症用药现象的产生是以诊疗规范、经验共识、用药指南等为依据，对患者有利，并不是随意和盲目的。但姚岚还介绍了一例甲氨蝶呤治疗宫外孕医疗纠纷和解案例与一例引产药致胎儿宫内窘迫医疗纠纷判决案例，认为超适应症用药不可盲目进行。
 
其实，“超适应症用药”的情况并不少见，例如，舒喘灵说明书的适应症是支气管哮喘、喘息性支气管炎、支气管痉挛、肺气肿、慢性充血性心力衰竭，妇产科传统用于治疗早产。甲氨蝶呤作为肿瘤科用药，适应症包括各型急性白血病，特别是急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤、非何杰金氏淋巴瘤等恶性肿瘤，但妇科将其成功用于宫外孕的保守治疗，已有20年以上的历史，至今仍然没有被增加到说明书的适应症范围内。
 
第二军医大学附属长征医院诊疗科主任周长林表示，有的药物没有经过严格的三期临床研究程序，在极其特殊的情况下，可能也会进行超适应症用药。“如艾滋病刚刚开始流行的时候，美国FDA也快速审批了一些药物，希望能很快地提供并应用。又比如甲型流感流行的时候，尽管有些抗毒血清研究的时间很短，但也很快就被投入临床。”
 
然而这种现象是否合适，还存在争议。周长林介绍，特别是甲型流感蔓延期间，很多人担心可能会发展成非典时期的局面，导致欧洲、香港的口服药品出现哄抢，造成药物短缺。结果过了一段时间，“甲流事件”不了了之。
 
药品说明书能不能说了算
 
适应症指药品适合运用的范围，而药品说明书对此进行了书面描述与规定，超出范围用药的行为被认为是不安全的用药行为，可能会产生不良反应。
 
“拜瑞妥”是2008年10月在加拿大和欧盟获批的新药，2009年下半年在中国上市。作为一种抗血小板的聚集和凝结的药物，主要用于髋、膝关节置换术过程中患者血栓的预防，被视为抗凝药物领域又一个“重磅炸弹”级的药物。但业内人士告诉记者：“未听说拜瑞妥获批新的适应症，目前在中国的适应症仅为关节置换手术时预防血栓。”
 
药品说明书是产品说明书的特殊类型，国家食品药品监督管理局《药品说明书和标签管理规定》规定：“药品说明书应当包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息，用以指导安全、合理使用药品。药品说明书的具体格式、内容和书写要求由国家食品药品监督管理局制定并发布。”
 
可见，药品说明书所承载的主要是药品生产者对医生和患者“包含药品安全性、有效性的重要科学数据、结论和信息”等在内的告知内容，用途是“指导安全、合理使用药品”，药品说明书并非药品使用的强制性规范。
 
姚岚表示，《中华人民共和国执业医师法》第二十一条明确规定“医师在执业活动中享有下列权利：（一）在注册的执业范围内，进行医学诊查、疾病调查、医学处置、出具相应的医学证明文件，选择合理的医疗、预防、保健方案”。
 
此外，内蒙古准格尔旗食品药品监督管理局副局长刘林通告诉记者，在卫生部《医疗机构药事管理规定》第十八条规定中，有对“医疗机构应当遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南和药品说明书等合理使用药物；对医师处方、用药医嘱的适宜性进行审核”的明确描述。
 
姚岚认为，执业医生的处方权是“医学处置权”的重要组成部分，应遵循有关药物临床应用指导原则、临床路径、临床诊疗指南和药品说明书来执行。其中，药品说明书仅仅是与诊疗指南等并列的、应遵循的技术规范之一。
 
安全有效的“超适应症用药”应当得到保护和应用，但为避免商业利益驱动下的道德滑坡，超适应症用药必须在严格的管理下实施。“超适应症用药”不仅需要循证医学的证据，还要以行业共识、用药指南等形式得到业界公认。“如果一个药物是第一次超适应症使用，那么，应属于临床研究的范围，是需要严格审批的。”姚岚说。
 
“医院的药事管理委员会应负责制定超适应症用药的目录及范围；医生处方前须将超适应症用药的医学依据、治疗利益、可能风险等以书面形式告知患者并征得同意，而对于疗效明确安全可靠的扩大适应症应尽快启动说明书修改工作。”姚岚在其博客中对超适应症用药提出上述建议。