罗氏最壕！赛诺菲增幅最大！制药巨头研发投入Top 10

润宝医疗网6月5日讯　去年美国FDA批准的59个新药中，多达38个（64%）是最初来源于新兴的生物制药企业。在药物研发上，小型生物技术企业已经起到了超越其体量的重要性。不过，在资金投入方面传统巨头还是“财大气粗”。FierceBiotech指出，去年，全球销售额Top 15药企在研发上的合计投入金额超过1000亿美元。 　　在研发支出上，罗氏（Roche）、强生（J&J）、诺华（Novartis）等依旧是让人难以企及的大手笔。去年，罗氏以110亿美元（包括诊断业务）再次问鼎榜首。 　　事实上，最近几年制药巨头研发支出的排名与金额变化并不大。罗氏已经连续几年盘踞在首位，尽管与2016年相比，其研发支出减少了近5亿美元。与此同时，赛诺菲（Sanofi）因进行了数笔并购交易，从2016年的54.5亿美元增加至2018年的66亿美元；为明星产品Keytruda准备1000多项临床试验的默沙东（Merck），虽然从2017年的103.3亿美元降至2018年的97.5亿美元，但仍比2016年的71.9亿美元增加不少。 　　以下是2018年研发支出最多的十家药企：  　　1、罗氏：应对“专利悬崖”挑战 　　为了节省开支加大研发线投入，罗氏去年精减了市场与销售部门，未来几年这个趋势还将持续下去。 　　罗氏正面临三大主打产品利妥昔单抗（Rituxan）、曲妥珠单抗（Herceptin ）、贝伐单抗（Avastin）专利到期所带来的挑战，去年这3个药物合计为罗氏贡献了36%的收入。目前来看，其“新星”产品Ocrevus增势迅猛，还有PD-L1产品Tecentriq、A型血友病治疗药物Hemlibra与流感药Xofluza等重磅品种。 　　此外，罗氏后期研发线上还有16个新药。其中两个将在今年得到审评结果，分别是用于淋巴瘤的polatuzumab与治疗NTRK融合阳性实体瘤的entrectinib。 　　罗氏的研发预算并不全是投入在新药上，也有对老药的改进。例如，对雷珠单抗（Lucentis）研究可植入性装置，使给药时间延长至半年甚至一年；还有对曲妥珠单抗与帕妥珠单抗（曲妥珠单抗）的联合用药试验。 　　医药并购的相关动作也彰显了罗氏在研发上的抱负。去年，与4D Molecular Technologies建立合作关系让其跨出了布局基因疗法的第一步，今年对Spark Therapeutics的收购则进一步加强了罗氏在该领域的布局。 　　当然，罗氏的研发线也无可避免地会有几个项目“流产”，其中最受关注的是AD新药crenezumab终止研究。 　　2、强生：并购频频“踩雷” 　　与罗氏一样，强生的研发预算中也包含非药业务。对于强生而言，去年似乎有些“流年不利”，其好几个通过交易得来的项目相继遇挫。去年10月，强生宣布终止用于婴儿呼吸道合胞病毒（RSV）治疗的一款药物的临床试验。该药是其于2014年收购Alios公司得来的；一个月后，强生又放弃了类风湿性关节炎药物FR104，这是其在2016年以1100万美元预付款授权引进的。 　　强生仍在继续下注，去年，其以1.75亿美元获得Arrowhead公司乙肝RNAi药物全球权利；10月，强生旗下的杨森（Janssen）支付3亿美元预付款，与Argenx公司合作开发治疗包括白血病在内多种癌症的CD70抗体cusatuzumab。与此同时，杨森与合作方传奇生物报告了其CAR-T疗法一项1/2临床试验的积极结果。 　　今年，强生的Spravato获批上市，这是30年来首个具有新作用机制的抗抑郁药。 　　3、默沙东：Keytruda试验逾千项 　　为“重磅炸弹”Keytruda打造1000多项试验，无怪乎默沙东的研发预算在过去几年增加了不少。联合疗法研究大热，很多药企都在对Keytruda进行排列组合。这对默沙东自然有利，但也有分析师提醒，应避免过度依赖某一产品，以防变成阿达木单抗（Humira）之于艾伯维的情形。今年对Immune Design的收购，就是默沙东强化研发线的一种尝试。 　　去年，默沙东一款被寄予厚望的在研抗癌药遭受重挫，其在ESMO会上公布了STING激动剂MK-1454单药治疗晚期实体瘤和淋巴瘤的无效数据。STING激动剂是抗肿瘤领域的研发热点，强生、诺华等都有所布局，而默沙东公布的数据也给该领域浇了一盆冷水。 　　除了Keytruda，默沙东在疫苗业务上也是重点投入，目前后期研发线上有4款产品，包括埃博拉病毒疫苗、水痘-带状疱疹病毒疫苗、肺炎双球菌疫苗等，后者将直接与辉瑞（Pfizer）的Prevnar竞争市场。 　　4、诺华：迎来新药丰收年 　　随着万思翰（Vas Narasimhan）执掌帅位，诺华去年对研发业务进行了大改造。约90个项目被砍（占比达到20%），进而聚焦于最前沿的新药开发工作。 　　今年对于诺华来说将是个丰收年，将有4个药物得到审评结果。其中备受关注的SMA基因疗法Zolgensma、治疗乳腺癌的PI3K抑制剂alpelisib已于近日获批。多发性硬化症药物Mayzent也已在今年3月获批。 　　在去年的一系列项目“瘦身”中，诺华将传染病业务出售给Boston Pharma，也将与葛兰素史克（GlaxoSmithKline）合资的消费者保健企业股份出售给后者。此外，诺华将口服固体制剂业务出售给阿拉宾度（Aurobindo），并拆分眼科护理业务单元爱尔康（Alcon），有传言称其仿制药业务单元山德士（Sandoz）也可能被拆分。 　　目前，诺华在细胞治疗领域已走在前头，手握CAR-T产品Kymriah。去年以87亿美元并购AveXis公司进一步巩固了其在基因疗法领域的地位，目前，诺华的基因药物研发线所涉及的治疗领域包括眼部疾病、神经系统疾病、听觉损耗等。 　　5、辉瑞：力争推出15个“重磅炸弹” 　　辉瑞去年研发支出同比增加4%，这部分主要流向一些成熟管线，例如针对皮炎的JAK1抑制剂abrocitinib的三期临床试验，以及艰难梭菌疫苗的研发——由于赛诺菲2017年在这项研发上失败退场，使得辉瑞处于领先位置。另外，辉瑞与德国默克（Merck KGaA）合作研发的肿瘤免疫药物Bavencio已进入最后冲刺阶段，耗资甚巨。该药已被批准用于治疗膀胱癌和Merkel细胞癌，接下来将会与BMS、默沙东等公司展开竞争。 　　另一方面，由于临床试验失败，辉瑞终止了其针对中期杜氏肌营养不良的药物domagrozumab的两项研究，放弃了第三代EGFR抑制剂mavelertinib用于非小细胞肺癌的研究，放弃了抗IL7R抗体治疗1型糖尿病的研究，还放弃了一部分CAR-T管线和CD137激动剂抗体的研究。 　　而今年，辉瑞共有100个在研项目，包括进入三期临床26个、二期临床28个和预注册阶段11个。若辉瑞想要实现在2015-2022年期间推出15款“重磅炸弹”的目标，它将需要极力保持这些研发线的生命力。 　　迫于此压力，去年辉瑞发生了重大重组——将所有创新药物部门归入辉瑞生物制药集团旗下，与消费者健康产品部门分开，其目的是简化管理流程，为研发和业务拓展腾出更多现金。 　　6、赛诺菲：强化内部研发能力 　　在上榜的十家企业中，赛诺菲（Sanofi）的研发投入增幅最大。去年由于领导层人事变动，赛诺菲对其研发线进行了调整——终止了13个临床阶段项目和25个临床前研究项目，而将重点放在肿瘤免疫、罕见疾病和罕见血液病方向。 　　一批新药于去年陆续进入三期临床试验，包括血友病药物fitusiran，多发性骨髓瘤药物isatuximab，用于罕见血液病——冷凝集素疾病的药物Bioverativ等……随着这些管线集中进入交付期，赛诺菲的研发总支出升幅较大。 　　而另一方面，该公司折戟于糖尿病药物研发，其针对中期糖尿病的双重GLP-1/胰高血糖素受体激动剂药物因耐受性问题，于去年11月宣告终止。两种癌症抗体偶联药物（ADC）也未能取得如期进展——其中一款CA6靶向药物在治疗三阴性乳腺癌的二期临床试验中遭遇夭折，针对实体瘤的抗LAMP-1抗体药物也在治疗多发性硬化的临床试验中被终止。 　　近期赛诺菲正试图减少其在研发方面对外部合作伙伴的依赖，加强基础研究实力。目前在研药物中约50%的化合物来自公司内部研发渠道，而赛诺菲希望在未来5～10年内将这一数字提升到70%。 　　7、BMS：超级并购待检验 　　百时美施贵宝（BMS）去年在研发上的投入与前年持平，而对于刚刚以740亿美元收购新基医药（Celgene）——实施制药界交易额最大的一场并购的BMS来说，质疑之声亦不绝于耳——许多人怀疑Opdivo（O药）是否能达到预计销售规模。 　　这是因为该公司在去年的ASCO会上公布的O药联合用药数据不足以让BMS立于不败之地，而今年2月其公布的膀胱癌管线数据也未能引发足够的关注。 　　与竞争对手默沙东一样，BMS近年来将大部分精力集中在肿瘤靶向药物或免疫药物上——先后推出Yervoy和O药。但与默沙东不同的是，O药无论是在临床数据方面还是销售额方面，都未能达到K药的高度。对于BMS来说，目前应加快步伐推进其临床管线的进行，进行更多鸡尾酒疗法的尝试。有评论指出，收购新基医药是否能真正推动O药的临床进展，还需要时间来证明。 　　BMS目前有38种在研化合物，研发线覆盖多个领域，包括癌症、心血管疾病以及脂肪肝等疾病。 　　8、阿斯利康：业绩重回增长 　　对于阿斯利康（AstraZeneca）而言，2018年是各方面业务过渡的一年，并开始恢复销售增长。近几年，AZ上市了一批抗癌新药，包括用于非小细胞肺癌的EGFR抑制剂Tagrisso（osimertinib），用于卵巢和乳腺癌的PARP抑制剂Lynparza（olaparib）和肿瘤免疫药物Imfinzi（durvalumab）。 　　截至2018年底，AZ共有22个项目处于后期开发阶段。就全新药物而言，唯一的候选药物是PT010，这是一种单吸入剂的固定剂量三联疗法，即布地奈德[吸入型糖皮质激素（ICS）]与格隆溴铵[一种长效毒蕈碱激动剂（LAMA）]和富马酸福莫特罗[一种长效β2激动剂（LABA）]。 　　AZ中期候选药物中，治疗三阴性乳腺癌和前列腺癌的新型AKT抑制剂capivasertib、用于哮喘按需使用的PT027（布地奈德/沙丁胺醇）、治疗严重哮喘的潜在first-in-class TSLP抑制剂tezepelumab表现最为突出。 　　然而，2018年，AZ放弃的项目清单也相当广泛。Imfinzi（Durvalumab）联合CTLA4抑制剂tremelimumab治疗IV期非小细胞肺癌的MYSTIC试验结果，最终没有达到改善总生存期（OS）的研究终点。此外，其还停止了与礼来（Eli Lilly）合作的治疗阿尔茨海默病口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂Lanabecestat的全球3期临床试验。 　　9、礼来：AD药物研发受挫 　　对礼来而言，2018年可谓喜忧参半。6月，其放弃了与AZ合作的BACE抑制剂lanabecestat治疗阿尔茨海默病的3期试验，11月又放弃了另一种早期BACE抑制剂的研究。 　　值得关注的是，抗肿瘤药仍然是礼来研发管线的重点。去年5月，礼来为Armo Biosciences及其主要资产pegilodecakin投入16亿美元，后者已显示出单药和联合治疗多种肿瘤疾病的前景。 　　2019年第一周，礼来宣布以80亿美元收购Loxo Oncology。通过这项收购，礼来将获得Loxo公司针对癌症的靶向药物，包括已经上市的泛组织抗癌药物NTRK抑制剂Vitrakvi的一半权益、另一个泛组织药物RET抑制剂LOXO-292、一个在一期的BTK抑制剂LOXO-305和几个临床前产品。 　　10、GSK：重回抗肿瘤领域 　　葛兰素史克（GSK）的优势业务主要集中在呼吸疾病、艾滋病和疫苗三大领域。早在2014年，GSK进行业务重大调整，将整个抗肿瘤业务资产置换了诺华的疫苗业务资产（不包括诺华的流感疫苗）。随着肿瘤免疫治疗兴起，GSK又重新将抗肿瘤业务作为战略重心之一，并且为了提高研发效率削减了部分早期研发项目。 　　与此同时，GSK不断针对抗肿瘤业务进行外部合作。资料显示：目前GSK的肿瘤管线中有2个Ⅱ期项目，包括TCR-T细胞疗法、靶向BCMA的抗体偶联药物，6个Ⅰ期项目，包括BET、OX40、TLR4、PI3K等靶点。 　　2018年12月，GSK宣布以51亿美元收购Tesaro，后者主要产品Zejula（Niraparib）是一种口服聚ADP核糖聚合酶（PARP）抑制剂，目前在美国和欧洲已被批准用于卵巢癌。除了Zejula，TESARO还拥有包括针对PD-1、Tim-3等在研抗肿瘤药。不过，也有华尔街分析师认为，Tesaro的药物管线与GSK缺少交集，难以产生协同效应。 　　显然，GSK进军抗肿瘤业务的决心十分坚决。今年2月，GSK与德国默克宣布达成全球战略合作联盟，联合开发靶向PD-L1/TGF-β的双功能融合蛋白类肿瘤免疫疗法M7824（bintrafusp alfa），整个交易总额达到37亿欧元。