导致衰老和癌症的重要酶的构造揭开

 
    本报华盛顿6月25日电 （记者田学科）加利福尼亚大学洛杉矶分校的生化学家近日绘制出合成端粒酶（核糖体蛋白酶）的主要蛋白质及RNA（核糖核酸）的结构，从而揭示了这种对于医治癌症与衰老具有十分重要意义的酶的合成机理。研究成果将刊登在7月13日出版的《分子细胞》杂志上。

    长期以来，由于端粒酶与癌症及衰老有很大关系，所以一直吸引着科学家的关注。2009年，发现端粒及端粒酶是如何保护染色体的科学家获得了诺贝尔生理学和医学奖。但迄今为止，学界对其构造和三维结构却所知甚少。

    项目主要成员玛哈幸早在4年前进行博士后项目研究时发现，组成端粒酶的关键蛋白——p65蛋白由一对又硬又软的长链按照一定规则缠绕在一起形成。每一个p65蛋白底端都有一个松软、不规则的尾巴，这个具有柔韧性的尾巴主要负责端粒酶RNA链的弯曲性，以便为绑定其他蛋白质建造一个支架。但至今没有人知道p65蛋白是如何绑定RNA的，也没人能够绘制出其结构图。

    在新研究中，研究人员选择一种可在淡水池塘里找到的单细胞微生物四膜虫作为研究对象。和人类一样，这种单细胞原生动物的基因代码均被储存在排列整齐的染色体DNA（脱氧核糖核酸）长链上，端粒酶帮助建造其染色体的底端，即染色体底部保护帽，以阻止DNA退化。

    加州大学洛杉矶分校分子生物研究所教授、项目主要负责人朱莉·费贡介绍说，细胞的每次分裂都会导致底端萎缩，经过数次分裂之后，底端将被损坏，从而导致细胞死亡。若细胞端粒酶的活性一直处于高水平，那么它会时时重建DNA的保护帽，使它们能够无限地进行自我复制，并变得长生不死。然而，永不死亡的细胞通常被认为是不好的。

    费贡说：“在人体大多数细胞中，端粒酶并不具有很高的活性，因为我们并不想让它们长生不老。”过度活跃的端粒酶会产生一个致命的结果，那就是导致大量错误的DNA繁殖，例如癌细胞不能自然死亡而在体内大量累积。因此，如果找到一种可以关闭癌细胞端粒酶功能的办法，就可以阻止癌细胞不停地繁衍和扩散。

    终止一种酶的功能通常有两种方法，其一是终止其活性，其二是阻止其合成。阻止其合成与停止其活性效果是一样的，因为它不再能够产生新的细胞。“我们知道，p65蛋白的尾巴对于它的功能非常重要，但当时不清楚原因是什么。”玛哈幸说，“当我们把p65的尾巴剪掉后发现，端粒酶的合成变得非常有限，没有尾巴的p65蛋白难以聚集在一起形成酶。”

    通过X射线衍射晶体分析法和核磁共振光谱分析法，研究人员观察了p65蛋白质的结构以及它与端粒酶RNA相互作用的情况。他们发现，基于合成的需要，p65蛋白松软的尾巴变成了一个坚硬的撬棍，撬开了RNA双螺旋链。新变异的蛋白质尾巴将RNA弯曲成一个新的形状，使之能够绑定构成端粒酶的主要成分，一种称之为逆转录酶的蛋白质TERT。

    p65蛋白质不仅将RNA的两个部分紧紧结合在一起，以便于TERT蛋白质的附着，而且将RNA链尾端折叠起来，以便在端粒酶合成前保护它们。若没有蛋白质外壳的保护，“裸露着”的RNA不仅容易降解，而且会被其他酶吞噬。玛哈幸指出：“数据显示，这种蛋白质尾翼对于绑定人体内所有类型的RNA皆具有非常重要的作用。”