让肿瘤疾病成为慢性病

日期：2012-06-12 作者：郭礼和 来源：文汇报 
 
打破免疫耐受—— 让肿瘤疾病成为慢性病

　　□郭礼和（中科院上海生化细胞所研究员）

　　正常情况下，人体的免疫系统对肿瘤细胞是起着监控作用的，一旦发现异常，就会启动免疫应答机制来消灭肿瘤细胞。肿瘤疾病从某种意义上讲也是一种慢性免疫疾病，肿瘤的发生可以解释为是人体免疫系统监控肿瘤的功能缺失，所以肿瘤发生了，这是肿瘤与患者的免疫系统长期斗争及调和结果。

　　一般说来，人的机体里有两套免疫系统在监控肿瘤的发生，一种是人体内本身先天就存在的，称之为固有免疫，包括粒细胞、单核细胞、巨噬细胞和天然杀伤细胞（NK细胞）等。固有免疫不需要抗原来激发就会对体内的异常细胞发起攻击，同时对已受损细胞（包括受病原体感染的细胞或肿瘤细胞等）会起到清砂删除作用，对外来的细胞也会清除。由于固有免疫细胞不需抗原刺激，只需通用的模式识别分子（例如病原体或受损细胞释放出来的脂多糖、肽聚糖、凝集素、CPG、补体等）刺激就可引起炎症反应，这就构成了人体的第一道免疫屏障。

　　另一套免疫系统称之为适应性免疫，它需要抗原刺激。一般情况下肿瘤细胞形成后会表达肿瘤相关抗原，或者特异性抗原（前者一般肿瘤都会有，或者正常细胞在某个特定时期才会有；后者是某种肿瘤特有的，正常细胞不会有），这些抗原激活能识别它的T细胞。激活后的T细胞会大量增殖，然后变成具有杀伤作用的效应细胞，哪种抗原刺激它，它就会攻击或杀伤该种抗原的细胞。

　　在肿瘤患者体内，这种能识别肿瘤抗原的T细胞，实际上丧失了对肿瘤抗原的应答能力，或者说肿瘤病人的免疫系统处于一种免疫耐受状态（无能状态）。本版这篇译文一开始讲了那位科利医生遇到一位肿瘤患者，他的头颈部感染了链球菌，细菌感染实际上激发了免疫系统，引起炎症反应。这种炎症不仅杀死细菌，而且也伤及自身细胞和肿瘤。被伤及的细胞（包括肿瘤细胞）会释放出抗原，由于免疫系统不能识别自身抗原，但有可能识别肿瘤抗原。这种肿瘤抗原激发了能识别它的个别T细胞，然后这种T细胞就会大量扩增形成了效应细胞，起到了杀伤肿瘤作用，使这位肿瘤患者意外地得到治疗。这一过程就类似于肿瘤疫苗的免疫应答过程。

　　文中提出为什么这种免疫应答系统在大多数情况下未见效？实际情况是大部分肿瘤病人的免疫系统均处于耐受（抑制）状态，这就是至今一百多年来人们企图用肿瘤疫苗来治疗肿瘤未能获得突破的原因。由于绝大多数肿瘤病人的免疫系统处于耐受状态，用免疫方法治疗肿瘤难以奏效，故而化疗、放疗和手术等方法成为今天肿瘤治疗主要手段，而免疫治疗至多作为一种辅助手段。但目前临床使用的肿瘤治疗方案对肿瘤患者的免疫功能大多是破坏性的，而作为亡羊补牢的免疫治疗效果势必大打折扣，如此免疫治疗的价值更受怀疑。这种定势思维，造成一部分肿瘤病人的免疫耐受其实可以被打破（就如同科利医生遇到那位因患链霉菌感染而治好肿瘤的病人）但因化疗在先而丧失了机会，因为化疗对病人的免疫功能伤害极大，甚至不可挽回。

　　根治肿瘤的希望，就在于是否能打破病人的免疫耐受状态，激活病人体内的免疫功能。文章中举了几个例子就是这种尝试，其中一个例子是CTLA-4，这种分子主要是参与人体正常免疫耐受的调节，抑制T细胞对抗原的应答。通常人体免疫系统是处于正负平衡稳定状态，一旦免疫反应过度就会伤及机体，严重的会产生自身免疫疾病，免疫功能正常的人可以通过负调控来控制它的过度反应，所以CTLA-4分子在正常情况下是起着抑制T细胞免疫应答过度反应的作用。如果T细胞的CTLA-4分子少了，或控制能力弱了，就会产生自身免疫疾病，如糖尿病、类风关等。但在肿瘤患者体内，T细胞的CTLA-4表达很强，就会造成肿瘤患者免疫耐受，抑制了T细胞的免疫应答能力。利用CTLA-4的抗体就会消除这种T细胞的免疫耐受，从而达到治疗肿瘤目的。这种抗体治疗要适度，不然会造成免疫过度反应，甚至会引发自身免疫疾病。

　　文中提到的另一个例子是用PD-1抗体来治疗肿瘤。PD-1是T细胞表面的一种蛋白质受体，在它的配体（PD-1L）刺激下能引起T细胞的凋亡，减少了激活的T细胞，控制免疫过度反应，保持免疫反应的平衡。但在肿瘤细胞的表面有PD-1L，一旦肿瘤细胞和识别它的T细胞结合，肿瘤细胞就会杀死该T细胞，从而造成肿瘤逃避免疫的监督，使肿瘤患者的免疫系统处于免疫耐受状态。

　　利用PD-1抗体或PD-1L抗体来封闭PD-1或PD-1L，可以阻断T细胞的凋亡，实际上就是打破肿瘤病人的免疫耐受，激活病人的免疫系统，从而达到治疗肿瘤的目的。今年6月2日在芝加哥召开的美国临床肿瘤学会年会上，传出了用PD-1治疗肿瘤取得了很好效果的消息：有5种癌症的296位晚期患者每两周接受1次PD-1的抗体注射，其中76位肺癌患者中有14人的肿瘤缩小了；94位黑色素瘤患者中有26人的肿瘤缩小，而33位肾癌患者中有9人也是如此，即达到了18%～28%的响应率。这也说明打破肿瘤病人免疫耐受方面的研究已成肿瘤临床治疗研究中的一个热点。

　　肿瘤患者的免疫耐受是多种多样的，包括单核细胞和巨噬细胞的耐受，肿瘤周围组织的耐受环境，骨髓产生的髓样细胞免疫耐受，肿瘤细胞的免疫逃逸及刺激免疫细胞耐受的功能等等，仅靠一种办法打破免疫耐受来治疗肿瘤，其收效往往有限，多管齐下治疗才能取得奇效。

　　肿瘤疫苗曾经是很热门的研究方向，在这方面花费了大量的人力物力，但一直效果不佳，最近二三十年才逐步了解肿瘤患者处于免疫耐受状态的机制。文中提到，上世纪80年代，美国国家肿瘤研究所的罗森伯格用白介素-2来刺激T淋巴细胞增殖，但未取得成功，这就是因为免疫耐受造成的。后来他采用了用白介素-2来激活自然杀伤细胞（NK细胞）等手段，兴起了一股用过继免疫细胞来治疗肿瘤的热潮，这是因为这类杀伤肿瘤的效应细胞（LAK的NK，CIK的NKT）不需要肿瘤抗原刺激，故而肿瘤的免疫耐受奈何不得它。但这种治疗方法属于被动免疫治疗，并没有调动患者的自主免疫应答能力，故而治疗肿瘤效果有限。但这种方法使用得法，治疗效果还是不错的，甚至还有肿瘤块被消除之效。只要能够激活肿瘤病人的自主免疫功能，尽管肿瘤组织不能完全消失，但在免疫监管下，肿瘤只能成为一种慢性病。