复活凋亡的心肌细胞

缺血性心脏病是一类严重威胁人类健康的疾患。当吃药没用、介入无法改善症状、搭桥也没有机会时，或许可以尝试一种新的方法——基因治疗。


　　心肌不同于骨骼肌等其他肌肉，一旦因缺血发生心肌梗死就难以再生，即使有限再生，功能也会大打折扣，很容易造成心力衰竭。

　　我院心脏科杨志健教授带领研究团队一直致力于缺血性心脏病治疗方法的研究，尝试利用多种血管生长因子诱导缺血心肌血管新生并改善心脏功能。

　　临床应用  初步尝试获成功

　　2010年7月，杨志健教授在广州参加学术会议时，来自广西桂林的一位医师找到了杨教授并带来了一位患者的病历资料。该患者是退休的公安干警，2005年发生下壁心肌梗死，进行了两次心脏搭桥手术，但冠状动脉造影仍然显示出现常规治疗手段无法处理的血管病变，而且心功能只有正常人的1/3左右，日常生活质量很差，步行超过100米就会出现明显的胸闷气喘。

　　经过诊断，杨志健教授认为患者的病情符合缺血性心脏病基因治疗的入选标准。于是，在2010年12月，患者躺着由家属一路护送到南京来就诊。经过详细评估后，研究团队为他进行了经皮心肌内注射腺病毒－肝细胞生长因子（Ad-HGF）治疗。在院内观察期间，没有严重的副反应，一周后患者安全返回广西家中。术后1个月，患者的症状得到明显缓解，不仅正常生活不再有明显的限制，还经常能和朋友聚会。再次到南京来复查时，患者是一个人乘坐飞机来的。术后半年的持续随访结果也显示患者的心脏功能状况有显著而持续的改善。

　　这位患者的成功治疗给研究团队带来了巨大的鼓舞，目前处于临床试验阶段，Ad-HGF治疗已经做了9例，超过80%的患者治疗显示是积极有效的。

　　“冠心病小猪”  重拾健康心脏

　　其实，早在几年前，研究团队就已在“冠心病小猪”身上进行了动物研究。按照实验要求，他们选择24头小型猪，分为实验组和对照组。实验先给这些猪结扎冠状动脉前降支。这样猪就患上了冠心病，走几步路就会供血不足，气喘起来。

　　实验者将Ad-HGF因子注射到猪结扎的冠状动脉前降支供血的心肌，也就是梗死处的心肌，在对照组的结扎处注射生理盐水。然后让小猪们继续在实验室里过着寻常猪的生活。

　　注射后初期，两组猪没有什么异样。但是随着时间的推移，对照组的猪依然维持了一动就喘的状态，而实验组的猪相对就好很多。

　　4个月以后，经过Ad-HGF因子注射治疗的猪精神状态明显比对照组好，这些实验组的猪不喘了，而对照组的冠心病猪喘得更厉害了。经过放射影像学、超声心动图和梗死区电位差检查，以及对心脏大体标本进行解剖表明，经新型心肌内注射器移植Ad-HGF因子具有较好的安全性和治疗有效性。

　　治疗“功臣”  肝细胞生长因子

　　治疗性血管新生又称分子搭桥术或生物搭桥术，是采取一定的措施促进缺血区血管新生，形成和开放新的侧支循环通路，完成心肌缺血区域血管的自我搭桥，从而改善心肌缺血。目前治疗性血管新生的方法主要包括蛋白治疗、细胞治疗和基因治疗等。因蛋白治疗和细胞治疗目前仍存在诸如需要持续注射，全身应用效果有限，细胞来源的种类与保障、细胞移植数量与伦理学等问题，一时还难以实际运用于临床。因此，基因治疗成为促血管新生的另一选择。

　　基因治疗是把编码有促血管新生因子或血管新生调控因子的基因通过载体转染到宿主细胞，从而有效地促进缺血组织的新生血管生长和侧支循环的形成。

　　在十年前就已开展的早期研究中，该研究团队发现，肝细胞生长因子是一种多功能的促血管生长因子，它在体内参与并主导促血管生成、抑制纤维化、抑制细胞凋亡和抗炎等病理生理学过程。肝细胞生长因子可以减少急性心肌梗死过程中心肌细胞的坏死，血浆肝细胞生长因子水平升高还可以动员骨髓中内皮祖细胞进入血液循环。因此，肝细胞生长因子是治疗缺血性心脏病的理想促血管生长因子之一。

　　感冒病毒  变身“运载火箭”

　　找到了理想的促血管生长因子，接踵而来的难题是如何将其准确送达缺血心肌处以及如何调控。

　　通过反复筛选，最终专家们发现感冒病毒具有非常强的穿透力。为了避免感冒病毒给身体造成伤害，专家们将这些病毒外壳有毒的DNA去掉，并使病毒仍然保持优秀的穿透力和复制力。随后，通过与中国人民解放军军事医学科学院合作，研究团队在改造过的感冒病毒上搭载肝细胞生长因子，形成了Ad-HGF因子。进一步研究证实，Ad-HGF因子进入人体或动物体内后，可以使心肌血液灌注和心脏功能得到明显的改善。

　　虽然生血管因子基因治疗冠心病的成果令人鼓舞，但未调控生血管因子在心脏外脏器的过度表达会严重影响其治疗的安全性。为此，杨志健教授等又对基因表达的调控进行了探索，并最终在基因药物上设置了两个开关，只有当药物遇到心肌和缺血缺氧环境时，才会启动药物特性开始生长血管。这项研究不仅能使新的血管生长，还可以使凋亡的心肌细胞“复活”，对调控生血管基因在缺血心肌的特异表达，提高生血管基因治疗缺血性心脏病安全性方面具有重要意义。

　　目前，肝细胞生长因子治疗缺血性心脏病的药物已获得国家一类新药，正开展Ⅱ期临床研究。而为这种药物专门研发的、可在微创前提下将药物注射到坏死心肌的注射器——心内膜注射器，也已被国家SFDA批准临床应用。