肿瘤防治 规范＋整合＋转化

规范整合推动临床研究发展

　　疗效评价是医生决定病人是否继续治疗或研究者决定研究项目是否值得继续进行的重要依据。虽然循证医学强调终点指标的重要性，但替代终点指标仍是肿瘤临床或研究中作出决策最常用的依据。通过对终点/替代终点指标的检测并予以临床验证，逐步形成了目前我们大量使用的各种标准。这些标准的使用提高了临床工作的规范化，也推动了临床研究的发展，增进了学术交流。

　　疗效评价标准的发展过程，可以概括为由无序进入规范，由规范整合为标准，再由标准转化为指南。

　　针对实体瘤疗效评价标准的研究距今已有52年历史。1960年美国国家癌症中心的Zubrod等人首次提出了癌症化疗疗效评价标准的概念和方法，之后确定了以二维测量法计算肿瘤面积。通过对比患者治疗前后肿瘤面积和临床表现变化，作为判断有无疗效依据的疗效评价标准。

　　直到1976年，有人对此种测量方法的准确性产生了质疑。为此，世界卫生组织联合其他一些组织的肿瘤专家，于1979年制定出大家所熟知的WHO实体瘤疗效评价标准。然而，不同研究者对于可测量病灶和可评价病灶的疗效评价有不同的解释，对于判断为疾病进展时应记录的最小病灶大小及病灶数目也有不同的规定。这显然会降低临床试验结果的可比性，从而影响结论的可靠性。

　　临床实践迫切需要更为准确的测量方法，以减少或避免人为误差。1966年有人曾提出一维测量法，即通过对比治疗前后肿瘤最大径变化的量判断疗效。直到1999年该方法才受到重视，从而诞生了新的实体瘤疗效评定标准。

　　外科治疗胃癌也体现了规范进而整合的过程。根据其时代特点，大致可分为6个阶段：

　　1.探索阶段（1881～1930年）：切除率仅为20%，而直接死亡率却高达50%。

　　2.随意治疗阶段（1930～1940年）：出现了以切除病变为主的各种手术方式。

　　3.扩大切除阶段（1940～1960年）：如何彻底清扫胃周淋巴结是这个阶段的主要问题。

　　4.规范阶段（1960～1980年)：胃癌手术进入以清扫淋巴结为中心的规范化手术应用及推广阶段。

　　5.合理阶段（1980～1990年）：缩小手术的理念在临床推广，并在此基础上发展出了内镜下黏膜切除及腹腔镜下胃切除等微创技术。

　　6.个体化阶段（1990年至今）：在一系列大型临床研究结论的基础上，以手术为主的综合治疗、个体化治疗逐步在临床应用并推广。

　　转化医学加速临床理念更新

　　随着以分子生物学为代表的基础医学领域出现的一系列突飞猛进的发展，基础医学与临床医学越来越相互割裂。随之，基础医学领域大量顶尖科学家与临床领域成绩卓著的临床学家，在各自的研究轨道上并肩前进，分别取得了辉煌的成绩，却彼此间缺乏共同语言，沟通交流逐渐减少。基础医学与临床医学之间形成了一条鸿沟，有人把这条鸿沟称为“死亡谷”。

　　然而，人类健康并没有从医学进步中获得最大的收益。数据显示，从1971年至今，美国用于肿瘤预防方面的研究经费达2000多亿美元，发表了156万篇与肿瘤相关的研究论文，但并没有从根本上提高肿瘤防治效果。另一方面，肿瘤治疗费用却逐年攀升。

　　只有打破基础与临床之间的固有屏障，才能将基础研究成果转化为临床上治疗癌症的新技术、新方法，使癌症研究获得实实在在的成效。在这样的背景下，转化医学应运而生。但是，转化医学带给我们的并不只是新型的药物和药物研发模式的转变，而是推动医学理念向基于分子分型的个体化治疗转变。

　　例如，ToGA试验真正体现了胃癌靶向药物的优化选择，同时也开创了胃癌个体化靶向治疗新时代。以此指导临床实践，要求晚期胃癌患者在确诊时应接受HER-2检测，对HER-2表达阳性的患者，曲妥珠单抗将成为其最佳治疗选择。但在全球胃癌患者中，HER-2阳性率不足1/4，我国患者与此类似。即使检测出HER-2阳性，仍有近半数对曲妥珠单抗疗效不佳，所以HER-2能否成为曲妥珠单抗疗效预测的唯一标志物尚待研究。

　　临床研究促进健康体系完善

　　近年来有学者强调转化医学还有新的内涵，即“将研究结果、结论应用到日常临床及健康保健工作中”。惠及临床被称为T1，惠及大众健康则被称为T2。

　　T1型研究多涉及分子生物学、基因技术及其他基础医学，需要有较强的实验室研究基础，同时结合较多相关边缘学科的技术支持。T2型研究的“实验室”却是社会和宣传机构，通过医学科学的普及将T1的成果应用到每个个体之中，例如将研究成果转化为卫生政策，完善卫生健康体系，从而获得更好的预防。事实证明，许多已经在临床上得到应用的好的方法和结果并没有得到充分的利用。因此，广义的转化医学概念应包括T1和T2型研究。

　　目前世界各国对T1的研究投入了较多的人力和物力，而对于T2的研究还不够重视。来自美国的资料显示，美国NIH 2002年的研究预算有41％用于对应用型研究（T1）的支持，而其中对于医疗健康研究（T2）的支持率却仅为3.1％。当然，基础和临床研究新发现和临床需求是创新的源泉。因此需要建立一支同心同德的产学研团队，加上政府政策的积极配合，才能有效促使产学研有机结合，实现自主创新、产业化和最终的临床应用，更好地体现转化医学的内涵和本质。

　　从整个人类社会发展的角度来说，T2的作用要大于T1。因此转化医学可进一步划分为三个层次：一是将实验室、临床研究成果用于提高疾病防治效果；二是将研究成果用于做出预防、保健决策；三是将实验与临床研究作为制定卫生法规的依据。

　　肿瘤是一种系统性和全身性疾病，必须对多个细胞传导通路进行较全面的阻断才能取得好的效果。找出准确分子标志物进行药物选择的同时还要考虑到患者的免疫状态、心理状态、内分泌等机体因素，因此不能说有了转化医学这个桥梁，就能够顺利地“从河这岸到河对岸”。在世界各国都给予高度重视的背景下，我们必须遵循实践—认识、再实践—再认识的规律，由认识逐渐走向规范，并进一步进行整合，强化转化医学意识，加强学科建设，最终征服恶性肿瘤。