疫苗研发：世界首个戊肝疫苗中国造

戊肝疫苗研制

 
戊肝疫苗研制

   重组戊肝疫苗是迄今唯一使用大肠杆菌表达系统研制的病毒疫苗，它的成功研制扭转了国际医药界中“原核系统不能用于病毒疫苗研制”的传统认识。戊肝疫苗的问世标志着我国在生物制药原始创新领域取得重大突破。

    2012年1月11日——一个原本并不特殊的日子，却因一份捷报而注定要被载入史册。科技部在这一天宣布：由厦门大学和养生堂万泰公司联合研制的“重组戊型肝炎疫苗（大肠埃希菌）”已获得国家一类新药证书和生产文号，成为世界上第一个用于预防戊型肝炎的疫苗。

    这是50年来，人类在经受了10余次万人以上的戊肝重大疫情后等来的一份捷报。

    14年“磨”出世界第一

    戊肝疫苗的成功研发，标志着我国在生物制药原始创新领域取得重大突破，它的面世让中国在基因工程病毒疫苗的原始创新上实现了零的突破。11.3万人、30余万针次的研究显示，该疫苗具有良好的安全性和保护性。

    2月28日，疫苗研发团队的核心成员——厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心主任夏宁邵教授，在接受科技日报记者采访时表示：“重组戊肝疫苗是迄今唯一使用大肠杆菌表达系统研制的病毒疫苗。它的成功研制扭转了国际医药界中‘原核系统不能用于病毒疫苗研制’的传统认识。”

    “传统的疫苗研制方法主要有两种途径。一种是将病毒放在细胞内进行大量培养、灭活，再辅以佐剂，用这种方法制成的疫苗叫灭活疫苗；第二种是将病原体在体外反复传代，去除其致病性，但保留其免疫原性，用这种方法制成的疫苗叫减毒活疫苗。而我们这次是采用的基因工程技术。” 夏宁邵告诉记者，“与传统灭活疫苗和减毒活疫苗比较，基因工程疫苗的研发不依赖于病原体的培养，因此对于大量尚未建立成熟体外培养技术的病原体也能进行疫苗的研制。在生产过程中，基因工程疫苗完全不涉及病原体，消除了由于病原体灭活不彻底或减毒不完全导致的安全性问题。不仅如此，基因工程疫苗的研发还可通过精心设计的纯化过程实现对生产过程中伴随的各类杂质的高效清除和残余成分的高度可控，降低了由于杂质导致的各类接种副反应的风险，提高了疫苗的安全性和耐受性，同时还能提高不同疫苗生产批次间的均一性。”

    从1998年开始，时任国家试剂与疫苗中心主任、厦门大学公共卫生学院院长的夏宁邵便带领着他的团队，着手进行戊肝疫苗的研发。与所有的新药研发一样，重组戊肝疫苗的研发并非一路坦途。

    历经14年艰苦研发，由厦门大学国家传染病诊断试剂与疫苗工程技术研究中心和企业的200余名科研人员组成的课题组，在基础研究领域、应用基础研究领域和应用研究领域，取得了保护性抗原识别及结构表征、病毒颗粒组装机制等多项发现成果，并突破了原核表达类病毒颗粒、高效纯化及体外自组装等一系列关键技术障碍，创建出具有多项全球自主知识产权的核心技术体系。

    夏宁邵告诉记者，该体系的关键技术已在14个主要国家申请了12项发明专利，对我国发展具有自主知识产权的创新疫苗并高起点地参与国际竞争具有深远意义。基于该体系关键技术，团队研制的另一个疫苗“人乳头瘤病毒16/18型二价疫苗”（宫颈癌疫苗）已经打破了美英技术封锁成为全球第3个、国内第1个获准进行临床试验的宫颈癌疫苗，目前已基本完成Ⅱ期临床试验，初步结果显示该疫苗安全并能刺激人体产生高滴度抗体。

    夏宁邵说：“戊肝疫苗是国家工程的成果，也是产学研协同创新的成果。”这份30微克的戊肝疫苗，不仅见证着研发人员的辛劳，同时也记录着我国重大科技专项自主创新的步伐：自2005年起，国家863计划开始对戊肝疫苗项目进行支持，有效地带动了地方、企业投入研发资金近5亿元，其临床研究也被列入“十一五”863计划重大项目中，这为课题组在国内外率先研制成功戊型肝炎疫苗提供了重要支撑。

    谈及疫苗研发的前景，夏宁邵显得信心满怀。他的信心来自于国家对这个产业的大力支持：2007年，国家将生物医药确定为“十二五”期间重点发展的战略性新兴产业，尤其是用于应对突发生物事件的疫苗及免疫佐剂等还被列入了公共安全领域生物安全保障方面的优先发展主题。

    现阶段疫苗研发应以集成创新为主

    作为全国政协委员，中国食品药品检定研究院菌种室主任王国治一直关注着疫苗领域的发展。对夏宁邵团队所取得的成功，他难掩心中的喜悦和激动：“我国能在世界上第一个研发出戊肝疫苗确实非常令人振奋！”

    但就国内疫苗研发的整体水平，王国治直言不讳：“我国在疫苗研发领域的基础研究力量还比较薄弱，十个研发有九个都出不了结果。而国家又太过于强调疫苗研发的完全自主知识产权，这与我国目前的疫苗研发水平不相符合。”

    “中国的疫苗研发，前期工作几乎都是由大专院校的研究生在做，其可信度和创新性都不够，后期工作也往往跟不上。多数人的研究都以仿制为主，尽管拿了专利，出了蛋白，但真正要作出成果却很难，常常是实验完了，出来一大堆报废产品。”王国治认为，针对我国在疫苗领域现有的研发水平，“在引进国外成熟技术的基础上进行整合创新、集成创新才是这个阶段的重点。”

    王国治在考察了发达国家的疫苗生产企业后发现：在疫苗研发上，中国缺的不是硬件，也不是钱，缺的是技术和管理规范。中国对疫苗生产企业的硬件要求比国外更严格，可在软件方面比如管理规范上却放得比较宽。而事实上，疫苗生产过程中，后期主要是规范性管理的问题。

    在王国治看来，目前整个疫苗产业还缺少一种系统的协作。他认为，“这与国家在疫苗研发领域和产业规划上缺乏一种整体的顶层设计有关。”

    王国治告诉记者，受多种因素制约，国家免疫规划疫苗政府定价总体水平偏低，利润空间较小，以一支重组蛋白类的乙肝疫苗为例，国家定价只有3块多钱每人次，这在一定程度上影响了企业提高产品质量和进行产品升级换代的积极性。而第二类疫苗为市场调节价格产品，流通环节较多，市场价格偏高。

    “疫苗产业是关系国计民生的朝阳产业。”对此，王国治建议，国家在制定产业发展策略时，应当充分考虑产业自身的特点和不同的发展背景。在投入上，对与老百姓生命利益息息相关的和研发成本高、失败风险大的一类疫苗，以及人兽共患病的疫苗，国家应当加大扶持力度，而对具有良好发展前景和自主知识产权的二类疫苗，则应当以引导企业生产为主。

    加大投入优先发展疫苗产业

    对疫苗产业的明天充满同样期待的，还有全球第一支甲流疫苗的生产企业——北京科兴生物制品有限公司的总经理尹卫东。

    在甲流肆虐的2009年，尹卫东带领着自己的员工在短短的87天中成功生产出全世界第一支甲流疫苗。在他看来，接种疫苗不但是保护自己的一种措施，同时也是保护他人的一种手段。

    “然而目前，人们对接种疫苗的社会认知度却还远远不够。”尹卫东举例说，为了减少老年人群因流感并发症带来的死亡，北京市政府每年都为60岁以上的老人免费接种流感疫苗，然而却只有约50%的老年人进行了自愿接种。

    “如果能让老年人接种流感疫苗的百分比从现在的50%提高到80%，老年人因老年病和流感造成的死亡率就会有所降低，这样，实现‘十二五’期间将我国人均寿命提高1岁的目标就会立竿见影。”尹卫东说，“但如果没有疫苗产业的发展就提供不了这样的服务。疫苗产业不仅具有技术高附加值的特性，而且还能节省资源和能源，对整个经济社会的发展具有保驾护航的作用，应该得到优先发展。”

    作为一个企业家，尹卫东对疫苗产业的前景非常看好，同时，他也有着不为人知的担忧和顾虑：疫苗研发实现产业化之后，国家如何使用这种疫苗决定了疫苗使用的范围和方向。而在现行的政府采购“双信封”机制中，却常常出现重价格信封、轻质量信封的现象。

    对此，尹卫东有些无奈：疫苗研发本身具有不确定性，企业自身控制风险的能力就较小，而实现产业化需要有除技术以外的生产要素的巨大投入，包括产业化基地的建设等都是必不可少的投资，如果国家在生产要素的政策上不加以扶持，这个战略性新兴产业就很难得到进一步发展，最终只会让外国的企业和资本乘虚而入。

    ■科技热词

    基因工程疫苗

    基因工程疫苗是用基因工程方法或分子克隆技术，分离出病原的保护性抗原基因，将其转入原核或真核系统使表达出该病原的保护性抗原，制成疫苗，或者将病原的毒力相关基因删除掉，使成为不带毒力相关基因的基因缺失苗。包括多肽或亚单位疫苗、颗粒载体疫苗、病毒活载体疫苗、细菌活载体疫苗、基因重配疫苗以及基因缺失疫苗如乙肝疫苗等。