科学家揭示免疫蛋白酶体的晶体结构

 
    本报柏林2月22日电 （记者李山）近日，一个由德国和瑞士科学家组成的科研小组首次揭示了免疫蛋白酶体（immunoproteasome）的晶体结构，给出了针对糖尿病、类风湿性关节炎或多发性硬化症等疾病的药物研发的关键线索，在自身免疫性疾病研究中取得突破性进展。相关研究结果发表在2月17日的《细胞》杂志上。

    蛋白酶体是一种圆柱形蛋白复合物，它可将不再需要的蛋白质切分成小片段，使它们与主要组织相容性复合体（MHC-I）受体结合。正常情况下，免疫系统会把这些被降解的蛋白质片段当作“异物”来消灭，但在很多类型的癌症和自身免疫性疾病中，如风湿、Ⅰ型糖尿病和多发性硬化症等，这一清除异物的过程被破坏。而限制免疫蛋白酶体就可以减少蛋白质片段这些“异物”的形成，从而重新建立正确的平衡来治疗疾病。

    以前的抑制剂只能基于肽类似物而产生，这些药物的缺点是它们在体内易被迅速降解。为了研发不基于肽类似物的更有效抑制剂，对于免疫蛋白酶体晶体结构特别是其结合位点的认识就显得非常重要。

    现在，德国康斯坦茨大学的免疫学教授，同时也是瑞士图尔高生物技术研究所（BITg）主任的马库斯·格林特瑞普和慕尼黑工业大学（TUM）的化学教授迈克尔·格罗尔领导的研究小组成功使老鼠的免疫蛋白酶体结晶，并利用瑞士保罗谢勒研究所（PSI）的瑞士同步辐射光源（SLS）的X射线确定了免疫蛋白酶体的晶体结构，在自身免疫性疾病的研究中迈出了意义深远的一步。

    研究人员进一步找到一种很有前途的蛋白酶抑制剂，它的活性成分是PR-957（ONX 0914），其特别之处在于只抑制免疫蛋白酶体，不抑制与免疫蛋白酶体有几乎相同氨基酸序列的组成型蛋白酶体。研究人员发现，这两种蛋白酶体只是在蛋白酶体空腔内的蛋氨酸周围有微小差异，正是这微小差异使得免疫蛋白酶体的氨基酸和正常蛋白酶体旋转得不一样。它扩大了免疫蛋白酶体的空腔，使较大的氨基酸片段能够进入，并与抑制剂结合。而组成型蛋白酶体的空腔小，作用物质不适合进去。

    未来借助免疫蛋白酶体精确结构新发现的帮助，科学家们可以研发专门抑制免疫蛋白酶体而不影响组成型蛋白酶体的新药物。格罗尔教授说，“我们现在首次能够在原子水平上观察，抑制剂如何以及在何处攻击这两种类型的蛋白酶体。在此基础上，我们可以开发出新的、更精确的抑制剂，这是一个很大进步。”

    免疫蛋白酶体的晶体结构一经揭示，一种很有前途的蛋白酶体抑制剂便应运而生。这种蛋白酶体抑制剂对于人工培养的细胞具有有效的抗肿瘤活性，通过降解受调控的促生长细胞周期蛋白来诱导肿瘤细胞的凋亡。这种可以选择性地诱导肿瘤细胞凋亡的方法在动物模型以及人体试验中都非常有效。不仅如此，将蛋白酶体抑制剂应用于自体免疫性疾病也大有前景，一种新的、更精确的抑制剂或许就在前方。