在围术期心脑保护领域书写历史

　　心脑血管疾病患者等高危病人接受外科手术，很容易受到心脑缺血再灌注损伤的威胁，严重者可最终导致残疾或死亡。如何在围手术期加强对高危手术患者心脑细胞的保护，一直是世界麻醉学领域研究的重点。

　　由第四军医大学西京医院院长熊利泽教授领衔的科研团队，历经23年探索，终于找到了决定心脑细胞生死命运的拐点，并将基础研究成果付诸临床实践，拯救了千万人的生命，作出了几乎可以改写世界麻醉学历史的贡献。其成果“心脑保护的关键分子机制及围术期心脑保护新策略”近日荣获2011年度国家科技进步奖一等奖。

　　目光“向内”

　　“现在看来，我们的成功首先得益于最初没有从众，选择心脑保护外源性机制为研究重点，而是另辟蹊径从内源性保护机制入手；另一方面，也得益于23年来，我们没有因为学术界不断推出的新分子、新靶点而随波逐流，而是从未动摇地以解决围手术期心脑损害这一临床问题为核心，以揭秘内源性分子机制为主攻方向持续努力。”熊利泽这样总结团队的成功秘诀。

　　据介绍，心脑缺血再灌注损伤，是指患者在术中或术后，因心脑血液突然中断或血供减少，以及血液再灌注所造成的一系列损伤，轻者可致一过性心、脑、神经功能减弱或丧失，重者可引起心肌死亡或脑细胞死亡，最终导致患者残疾或死亡。但至今在临床上对其仍没有统一的干预手段和策略。有统计显示，目前我国部分手术的围术期缺血再灌注损伤发生率高达20%~30%，死亡率为5%~10%。

　　“患有心脑血管基础疾病而接受任何外科手术，无严重的心脑血管基础疾病但接受颈内动脉剥脱手术等大型心、脑手术，以及既有基础疾病同时还要接受高风险心脑手术的患者，均为心脑缺血再灌注损伤的高风险人群。”熊利泽说，虽然从上世纪40年代起，各国科学家便陆续提出了低温、激素、甘露醇等多种心脑保护措施，但在随后的大规模临床应用过程中，上述方法大多被证明存在缺陷。例如低温容易使患者并发感染、心律失常等疾病，大剂量激素则易引起血糖升高、股骨头坏死等问题。截至目前，只有亚低温、抗氧化药物、钙离子通道阻断剂等少数方法在继续使用，各医疗机构也用法不一。

　　熊利泽说，从上世纪60年代起，多国科学家便将目光集中在围术期心脑保护的外源性机制上，试图通过研究出新药对患者进行干预。他所在团队则决定从内源性机制入手进行研究。

　　1986年，世界著名的《循环》杂志发表了一篇美国科学家Murry撰写的研究论文，他发现如果预先给犬的心脏一个短暂的缺血，再在30分钟后进行长时间的阻断，犬心脏出现梗塞的面积远远小于单独一次的长时间阻闭，这个方法被命名为“缺血预处理”，这一现象被定名为“缺血耐受”。人们在日常生活中也不难发现，平时病病歪歪的人往往活得更久，而身强力壮的人在一次较大的刺激后，更容易并发心脑损伤，很快去世。

　　人体内是不是有一种内源性的保护机制在起作用？是否机体在受到损伤刺激时就会逐渐调动自身的保护机制，提高耐受力？细胞内保护信号与凋亡信号的竞争是否就是决定缺血细胞命运的关键？受此启发，熊利泽及其研究团队从1988年起便致力于心脑细胞内源性保护关键分子机制研究，试图为直接激活内源性保护通路、抑制细胞凋亡，从而实施临床干预提供新依据及新策略。

　　揭秘心脑细胞“生存信号”

　　对于23年的心脑保护研究之路，熊利泽将贯穿始终的基础研究分为3个阶段，并认为是一个逐步深入的过程。

　　第一个阶段，在机体内寻找到哪些信号分子、信号通路或者靶点能够使缺血心脑细胞生存。研究团队通过对108种信号分子进行系统筛选，在国际上首次发现激活细胞PI3K-Akt-cNOS“生存信号”是心脑保护共同关键分子机制，脂联素-Trx轴是其调控的关键分子枢纽。在国际上首次发现胰岛素可直接激活“生存信号”通路发挥细胞保护作用，提出GIK心脑保护的胰岛素学说。

　　第二个阶段，找到激活内源性信号通路方法和措施，进行有效干预。科研人员经过大量动物实验，在国际上首次发现了适用于临床的高压氧、电针、氟醚类麻醉药3种非缺血预处理方法，并首次提出缺血后处理概念，为围术期心脑保护筛选出安全有效的新措施。

　　第三个阶段，寻找评价心脑保护措施有效性的分子标志物，对干预手段进行客观评估。科研团队在国际上首次发现血浆脂联素（APN）和抗氧化酶（SOD、CAT）含量，可准确反映以抗氧化/硝化调节为核心的内源性“生存信号”激活状态，确立了以SOD、CAT及脂联素为主的保护效应评估指标，为实现高危患者筛选与干预方案优化奠定了基础。

　　“自信是一种十分重要的科研精神。”熊利泽说，早在上世纪六七十年代，美国科学家便提出了GIK心脑保护的“极化学说”和“葡萄糖学说”，并延续使用了40余年。然而，课题组通过兔、犬等多种动物实验确证，胰岛素是GIK发挥细胞保护作用的关键成分，而非传统理念中的葡萄糖和钾离子。凭借扎实的研究数据和理论基础，相关论文在著名医学杂志《循环》上发表，国际著名心脏病学家、GIK作用机制“葡萄糖学说”提出者Opie教授也撰文对该学说给予了肯定。

　　据介绍，目前该研究团队发表的SCI论文被《柳叶刀》、《美国医学会杂志》等SCI期刊引用已达900次，其研究成果被编入包括《围术期器官保护》等权威专著在内的39部英文著作。

　　向临床转化不打退堂鼓

　　“由基础向临床推进的过程，是整个研究耗时最长、阻碍最多、难度最大的阶段，但也是这一课题最有意义、贡献最大的一部分。”熊利泽说。

　　一个真实的故事让熊利泽至今难忘。2006年年底，整个研究团队正为逐步将基础研究成果推向临床进行验证，其中一项临床研究涉及高压氧预处理对于冠脉搭桥患者心脑保护的影响。根据研究方案要求，患者在术前5天每天都要到高压氧舱进行1次预处理，最后再评价其在术中和术后发生心脑损伤的情况。而这一临床研究的主要实施者，是熊利泽的一名博士研究生。

　　“学生最初就有一些畏难情绪，想到要游说外科大夫配合临床研究，要说服患者到高压氧舱接受干预，觉得这项研究根本无法进行。”为此，熊利泽亲自带着学生与医生、患者沟通，在导师的鼓励下，这名学生为了缓解患者的紧张情绪，每一次都陪着患者在高压氧舱呆上2个小时。虽然1年多的研究时间，他游说到的符合入选标准的患者只有50余名，但最终研究成果在国际上首次证实高压氧术前预处理对于体外循环下的冠脉搭桥手术病人有着心脑保护作用，文章发表在国外期刊《心胸及血管麻醉杂志》上。

　　“‘心动就要行动’这句话说起来很简单，做起来却不容易。”熊利泽告诉记者，正是由于研究团队强有力的行动力，目前课题组已在心脏手术、颅脑手术、脊髓手术等患者中开展了12项前瞻、随机、对照的临床试验研究，纳入患者2000余人，分别验证了3种非缺血预处理措施、胰岛素强化治疗及腺苷后处理等干预手段的临床应用效果。同时，在国际上首次创建了以“预处理—胰岛素强化—腺苷后处理”为特色的围术期心脑保护序贯新策略，使经典的亚低温、大剂量激素相结合的围术期心脑损伤保护措施得到有益补充。

　　据统计，目前熊利泽领衔的科研团队在心脑保护领域，所探索出的手术前、中、后序惯性的研究成果，已经在全国26个省（市）51所三级甲等医院推广应用，累计服务高危手术患者5万余名，根据对其中31481名患者的临床研究统计显示，上述创新性方法使患者术后心、脑相关并发症发生率由19%降至5.1%，死亡率由5%降至1.8%。

　　下一步，熊利泽将带领科研团队把围手术期心脑保护策略瞄准糖尿病、高血压、代谢异常等病理状态下的人群。