长寿药物梦想成真？

2012-01-30 11:18       

　　雷帕霉素在小鼠实验中的成功无疑意味着一个巨大转机。除了雷帕霉素，还没有任何药物能真正有效地延长哺乳动物的最大寿限——在老年医学领域，研究人员对这方面的突破早已望穿秋水。

　　一系列研究已经表明，利用药物干扰人体内一种沿袭十亿年的古老机制，完全有可能延长人类的最大寿限，阻止众多老年病的发生。

　　戴维·斯蒂普（David Stipp）

　　1964年11月的一个清晨，加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发，前往复活岛，开始为期4个月的航海探险。复活岛是太平洋上的一个火山岛，在智利以西2200英里（1英里约合1.6千米），以神秘的巨人头雕像闻名于世。这次探险的领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利·斯科利纳（Stanley Skoryna），一位满怀雄心的科学家，和他一起出行的还有其他38位科学家。他们计划在这个偏远的海岛上修建一座机场，研究这里与现代社会隔绝的土著居民和动植物。

　　斯科利纳一行人受到当地居民的热烈欢迎，探险结束后，他们带回了数百种动植物标本，以及当地所有949位居民的血液和唾液标本。但实际上，最大的收获来自一支试管中的土壤样本，其中含有一种细菌，它产生的防御性化学物质能神奇地延长多个物种的寿命。

　　这种化学物质被命名为雷帕霉素（rapamycin），多个实验室的研究均显示，较之对照组，该药物确实延长了实验小鼠的最大寿限，而不是平均寿限——如果数据显示某种药物延长了动物的平均寿命，就说它可以抗衰老是不可靠的，因为使用抗生素或其他药物，可通过减少过早死亡来延长平均寿命，但在抗衰老上并没有多大作用。相反，最大寿限增加（即群体中最长寿的10%个体的平均寿命）才是延缓衰老的标志。除了雷帕霉素，还没有任何药物能真正有效地延长哺乳动物的最大寿限——在老年医学领域，研究人员对这方面的突破早已望穿秋水。因此，对于研究衰老，以及正想方设法对付衰老相关疾病的科学家来说，雷帕霉素在小鼠实验中的成功无疑意味着一个巨大转机。长期以来，老年医学家都很想找到一种简单措施来延缓衰老，这不仅是为了延长寿命，还因为减慢衰老速度，就能延迟从白内障到癌症的各种老年疾病的发病时间。

　　多年来，老年医学家就像在坐过山车，开发抗衰老药物的希望忽而高涨，忽而渺茫。随着科学家发现了可以延长哺乳动物最大寿限的基因突变，对于限制能量摄入为何能延长多种动物的寿命有了新的认识，抗衰老药物的开发似乎就是坦途一条。但进展远没有期望的那样顺利，科学家还没有研发出任何能延长哺乳动物最大寿限的药物。虽然在动物实验中，限制能量摄入（饮食含有足够的营养成分，但能量含量较低）不仅可以延长小鼠寿命，还能延迟癌症、神经退行性疾病、糖尿病及其他老年相关疾病的发生，但对大多数人来说，通过严格的节食来延缓衰老并不可行。

　　2006年，一项小鼠研究发现，红酒中的一种重要成分白藜芦醇（resveratrol）能抵消高脂饮食引起的寿命缩短，这种效果在一定程度上类似能量限制。这似乎是一项突破，可惜随后证实，这种作用于去乙酰化酶sirtuins的物质还是不能延长正常饮食小鼠的最大寿限。然而，到了2009年年中，失望的阴影一扫而空：由美国国家老年研究所（NIA）资助的三个实验室联合报道称，在三个平行实验中，雷帕霉素（当时已经知道，这种物质具有抑制细胞生长的作用）可使小鼠的最大寿限延长12%。而且，研究人员惊奇地发现，一些年老体弱的小鼠用药后，平均存活期竟也延长了三分之一，而科学家本来以为，这部分小鼠可能对药物不起反应。

　　雷帕霉素突破了哺乳动物的寿命界限，这使科学家注意到一个大概已经存在了10亿年的生理机制：该机制似乎可以调控小鼠和其他哺乳动物的衰老过程——这个“其他”，可能也包括人类。这一机制的核心要素是TOR蛋白（target of rapamycin，即雷帕霉素的目标蛋白）以及编码该蛋白的基因（TOR基因）。TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象，因为越来越多的动物及临床实验表明，抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白（即mTOR）的活性，能降低多数老年相关疾病的发病风险，比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。也就是说，只要找到一种药物，能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性，那么它就能延缓人类的衰老进程，就像雷帕霉素在小鼠中的作用一样，这在预防医学上有着极其重大的意义（尽管雷帕霉素能延长小鼠及其他物种的寿命，但遗憾的是，雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类）。

　　在此之前，科学家也曾对作用于其他分子的药物寄予过厚望，特别是sirtuins，那么mTOR蛋白与这些分子有什么不同？由于作用于mTOR蛋白的药物能有效延长哺乳动物的最大寿限，这不仅证实了，mTOR蛋白在哺乳动物的衰老过程中起着关键作用，更重要的是，这还说明科学家减缓衰老进程的梦想，与成功已经前所未有地接近。“在今天乃至今后10年，TOR蛋白可能都是科学家最大的希望所在。”美国杰克逊实验室的老年医学家、雷帕霉素小鼠实验的研究者之一凯文·福勒基（Kevin Flurkey）说。

　　控制衰老

　　当年，斯科利纳探险回来后，就把土壤样本移交给了美国惠氏药厂（Ayerst）的实验室，TOR的发现之旅也由此开始。只不过，最初的研究并不是针对TOR蛋白在衰老过程中的作用，而是为了开发抗生素——从上世纪40年代起，制药厂商的研究人员一直在土壤中分离细菌，寻找抗生素。

　　TOR蛋白可以影响衰老进程的看法，源自20世纪90年代中期的一系列发现：饥饿状态下，细胞会降低TOR蛋白的活性，抑制自身生长。其实在此之前，老年学家就已经观察到类似的现象：1935年，美国康奈尔大学的营养学家克里夫·麦凯伊（Clive McCay）发现，减少幼鼠的食物供应，可使它们生长发育变慢，寿命延长。从那以后，还有很多研究都证实，限制能量摄入，可以延长从酵母、蜘蛛到狗的多个物种的最大寿限，而且初步研究还表明，在猴子中也有类似的效应。如果从幼年起，恒河猴就减少三分之一的能量摄入，可使寿命延长30%～40%，机体老化得到明显遏制，使老年恒河猴看上去年轻而健康。

　　尽管这种做法并非总是有效，比如有些实验小鼠的寿命反而会缩短，但大量证据表明，限制能量摄入确实可以让老年人更健康，就像那些恒河猴一样。因此，对于研究机体老化的科学家来说，找到一种药物，在不用限制人们饮食的情况下，就可以起到改善老年健康的作用，这绝对是大功一件。

　　到本世纪初，科学家对TOR蛋白的了解已经非常深入，他们推测，阻断TOR蛋白在细胞中的种种作用，就可以起到类似能量限制的效果。2003年，瑞士弗里堡大学的访问学者、匈牙利科学家蒂伯·维莱（Tibor Vellai）在研究线虫时，得到了抑制TOR蛋白活性可以抑制衰老的首个证据：通过基因技术，阻止TOR蛋白的合成，可使线虫的平均寿命延长两倍。一年后，美国加州理工学院的潘卡基·卡帕西（Pankaj Kapahi）发现，抑制TOR蛋白的活性也能延长果蝇的平均寿命，抵消高能量摄入带来的不利影响，就像限制能量摄入的效果一样。2005年，当时任职于华盛顿大学的布莱恩·肯尼迪（Brian Kennedy）和同事在研究中，再次证明了TOR蛋白与衰老间的关系：他们阻断酵母的TOR信号通路后，酵母细胞的寿命延长了。

　　这些以及其他关于TOR蛋白的研究特别让人感兴趣的原因是，它们证明了，抑制TOR蛋白的活性不仅具有能量限制的效果，还能像某些突变基因一样，延长动物的寿命。这些突变基因就是所谓的“长寿基因”（gerontogene），首个这类基因是在十多年前发现于蛔虫体内——后来的研究表明，“长寿基因”的作用机制是阻断胰岛素信号通路。衰老一直被认为是一个极端复杂的过程，但上述发现却表明，通过改变单个基因，是可以显著延缓衰老过程的，这为药物延缓衰老提供了可能性，也使老年医学成为一个热点研究领域。在20和21世纪之交，科学家又在小鼠中相继发现了多种“长寿基因”，它们会阻断生长信号，比如由胰岛素以及与其极为相似的一种激素——胰岛素样生长因子1所传导的信号。2003年，一个携带“长寿基因”的小鼠打破了长寿纪录，它存活了近5年时间，而一般情况下，实验室小鼠的寿命不会超过两年半。这些发现让科学家更加相信，衰老是可以延缓的。

　　你或许认为，TOR蛋白、能量限制以及“长寿基因”间的关联，会使科学家加快步伐检验雷帕霉素在延缓哺乳动物衰老进程上的效果，但实际上，直到本世纪的首个10年快要结束时，“科学家都没有认真对待TOR蛋白。”美国得克萨斯大学巴夏普长寿与衰老研究所的老年医学家史蒂文·奥斯塔德（Steven Austad）说。这是因为雷帕霉素是免疫抑制剂，长期广泛使用会对哺乳动物产生毒害作用。不过，奥斯塔德的一位同事泽尔顿·戴夫·夏普（Zelton Dave Sharp）在回顾了TOR相关的多项研究之后，却产生了不同的想法。2004年，在他的游说之下，一项针对小鼠寿命期限的研究开展起来——在研究中，工作人员会长期给小鼠喂食雷帕霉素。

　　起初，这项由美国国家老年研究所资助的研究并不被人看好，因为小鼠的初次给药时间太晚，在小鼠20个月大时才给药，这已相当于人类60岁。在这种前提下，即使限制能量摄入，也不能有效延长老龄小鼠的寿命。所以在当时，“没有一个人相信雷帕霉素会起作用。”奥斯塔德说。但到2009年，这项研究却取得了历史性突破：参与研究的三个美国实验室——巴夏普长寿与衰老研究所的兰迪·斯特朗（Randy Strong）实验室、杰克逊实验室的戴维·E·哈里森（David E. Harrison）组和密歇根大学安阿伯分校的理查德·A·米勒（Richard A. Mille）实验室联合报告说，与对照组小鼠相比，雷帕霉素使老年雄鼠和雌鼠的寿命分别延长了惊人的28%和38%，最大寿限则分别延长了9%和14%。

　　这项让人兴奋的研究结束之后，其他科学家迅速跟进，他们的研究也都凸显了TOR蛋白在衰老过程中的重要作用。英国伦敦大学学院的科学家发现，一种名为S6K1的基因可以编码一种酶，能增强mTOR蛋白的作用，因此抑制该基因的表达后，雌鼠便不容易患老年疾病，最大寿限也得到延长（奇怪的是，这种方法对雄鼠无明显作用）。另外，首次在小鼠实验中取得突破的那三个美国实验室还发现，从小鼠9个月大时开始喂食雷帕霉素，与在20个月大时喂食的效果相同，这说明雷帕霉素主要在老年期发挥作用，可能是因为在老年期，身体机能开始减退，疾病多发，而雷帕霉素的作用就是阻止这些疾病的发生。

　　抑制TOR蛋白的活性可以延长多个物种的寿命，对于研究衰老的科学家而言，这一事实就像是在一片分子迷雾中突然亮起的一盏明灯。不过，这并不是说其他与衰老相关的通路就不重要。实际上，老年医学家逐渐形成这样一种看法：能量限制所影响的生理途径，属于一个很复杂、有很多分支的网络，而这个网络可以用多种方法加以“校正”，使动物的衰老过程不会衍生疾病。网络的组成单元包括一些胰岛素相关的酶和蛋白质，比如可在细胞中触发应激反应的FoxO蛋白。还有很多证据表明，在哺乳动物中，去乙酰化酶可以引起类似于能量限制的效应，而且在某些环境下，它还会参与抑制TOR蛋白的活性。不过，至少在很多动物（可能也包括人类）中，TOR蛋白似乎才是这个网络的“CPU”，它会综合各种输入信息，控制机体的衰老速率。

　　进化谜团

　　在研究TOR抑制和能量限制何以延长这么多动物的寿命时，科学家碰到了一个长期存在的谜题：为什么动物会进化出一些抵抗衰老的机制？

　　这个问题曾让进化生物学家很头疼，因为当一个物种的成员常因掠食者、感染、意外事故而丧失生命时，自然选择的作用是让生物体更好地繁衍后代，而不是让器官永葆活力。面对种种外在危险，进化会让生物体有较长的存活时间，在死亡之前有机会繁衍后代。完成繁殖任务后，生物体存在的必要性就会大打折扣，它们会像一座被遗弃的旧宅一样，功能迅速退化。但是，能量限制可在多个物种的“晚年”时延长它们的寿命，这说明该方法触发了一种古老而保守的机制，这种机制应该是形成于自然选择过程中，可以在特定环境下延缓衰老。

　　对于这个看似矛盾的现象，一种广泛流传的解释是，在食物缺乏的阶段，能量摄入减少会触发一种饥饿反应，中断生物体的衰老进程，以使生命延续，在环境好转时完成繁殖。不过，奥斯塔德却不认可这种说法，他认为现在没有证据表明，能量摄入较少会让野生动物存活更久，这种现象只有在实验室中，在过度喂养的动物中可以看到。饥饿会使本已瘦弱不堪的野生动物更加虚弱，很快死去，根本没法等到延缓衰老的基因发挥作用，更别提把这些基因传给后代，进化出一种饥饿反应机制了。

　　一些老年医学家给出的另一种解释似乎更合理：限制能量摄入会引发一些生理反应，这些反应在进化中出现的目的其实与衰老无关，寿命延长不过是一种副反应而已。奥斯塔德认为，在食物缺乏的时期，动物会四处觅食，吃下一些非常规食物，因而很可能会摄入正常饮食所没有的毒素。这种艰难的觅食行为可能催生了一种内在的毒素防御机制：当饥饿来袭，细胞就会启动应激机制和自我修复程序，这在无意中延缓了衰老。

　　几年前，美国罗斯威尔·帕克癌症研究所（Roswell Park Cancer Institute）的米哈伊尔·V·布拉格斯克隆尼（Mikhail V. Blagosklonny）分析了TOR蛋白的相关研究后，他认为能量限制之所以有如此效果，是因为一个“意外”。布拉格斯克隆尼是俄罗斯科学家，在癌症研究和细胞生物学领域均有涉足，他的看法源自一个看似矛盾的观点：动物年轻时不可或缺的生长能力，到了晚年却会将我们拖进坟墓。他认为，能量限制会延长寿命的原因是，它阻断了把生物体拖向坟墓的生长途径，而在这条生理途径中，TOR蛋白是最重要的一环。

　　布拉格斯克隆尼的核心思想是，作为生长、繁殖的关键要素，TOR蛋白在生物体发育成熟后，会推动衰老进程。一方面，它传递生长信号，引起动脉壁的平滑肌细胞增殖（动脉粥样硬化的关键步骤）、脂肪积累（有可能诱发全身性炎症）、胰岛素耐受（糖尿病）、破骨细胞增生（骨质破坏）、肿瘤生长；另一方面，它会抑制自噬作用，使蛋白质和无功能的线粒体异常聚集，释放自由基损伤DNA，并破坏细胞的能量代谢系统。此外，神经元内会有一些难以降解的蛋白质聚集在一起，导致阿尔茨海默病等多种神经退行性疾病。布拉格斯克隆尼的研究已经表明，在生命晚期，TOR蛋白传递的信号能加速细胞衰老，并通过细胞间的相互作用损伤邻近细胞，削弱组织的自我修复能力。

　　综上所述，布拉格斯克隆尼认为，在进化过程中，生物体并没有产生延缓衰老的机制，雷帕霉素、能量限制、基因突变会延长生物体的寿命，仅仅是自然界发生的意外——它们恰好干扰了被布拉格斯克隆尼称为“异常生长”的衰老过程，使这个过程慢于正常进度。实际上，从TOR信号通路的种种表现来看，它很像是一个衰老程序，尽管它在生命之初的作用是为了促进生长。尽管布拉格斯克隆尼的理论很新颖，但他提出这个理论的灵感之一，却来源于一个早已为人熟知的假说。1957年，已故进化生物学家乔治·威廉姆斯（George Williams）提出，衰老是由一些具有双重作用的基因诱发——在生命早期，这些基因对生长很有帮助，但到了晚期却会危害健康。“双面基因”很受进化的青睐，因为“在任何时候，只要发生利益冲突，自然选择都会优先照顾年轻而非年老的一方”。布拉格斯克隆尼认为，TOR基因就是这样一种“双面基因”。

　　与许多新理论一样，布拉格斯克隆尼的理论也备受争议。部分科学家认为，布拉格斯克隆尼太过强调TOR蛋白在促进生长上的作用，在他们看来，TOR蛋白的其他作用，比如抑制细胞的自噬过程（该过程会更新细胞组件），才是该基因推动衰老进程的关键因素。不过，有些科学家仍认为，布拉格斯克隆尼的理论还是比较合理的，巴塞尔大学的霍尔就说：“布拉格斯克隆尼勾勒出了别人都没见过的景象，我倾向于认为，他是正确的。”

　　寻找人类的“雷帕霉素”

　　如果TOR蛋白是衰老的加速器，我们有什么办法阻止它发挥作用？雷帕霉素基本排除在外，因为它有严重的副作用，例如升高胆固醇水平，导致贫血和阻碍创伤修复过程。

　　二甲双胍（metformin）也许是一种选择，但还需要很多研究来检验它的作用。这种药物最常用的用途是治疗糖尿病——数百万人长期服用，以降低血糖水平。虽然具体机制尚不清楚，但它确实能阻断TOR信号通路，激活另一个与衰老相关的酶AMPK（能量限制也可以激活该酶），促进细胞的应激反应。在小鼠实验中，科学家还发现，二甲双胍在基因层面上的作用，类似于能量限制的效果，而且一些证据表明，这种药物也许能提高啮齿类动物的最大寿限。要知道二甲双胍在人类中是否也有类似于能量限制的效果，可能还得等待几年。现在，科学家正在做严格的小鼠实验，看它是否真能延长寿命。

　　如果能达到雷帕霉素在小鼠中的效果，那么人的平均寿命将延长5～10年，这是一个很大的进步。因为在上个世纪里，发达国家的人口寿命已经有了十足的进步，要想百尺竿头更进一步，就会像顶级运动员提高哪怕一丁点儿成绩一样艰难——美国人的平均寿命在20世纪增长了50%以上，而在过去10年，只增长了不到2%（20世纪，中国人的平均寿命从30岁左右增长到2000年的71.4岁，增幅超过100%；而在本世纪头十年，从2000年的71.4岁增长到2009年的73.05岁，增幅约2.3%）。由于我们已经尽可能降低了新生儿及幼儿死亡率，延长寿命只能寄希望于降低老年病的发病率和致死率，而老年病治疗费用的爆炸式增长说明，这实在是一个高难度任务。但是，延缓衰老的药物却可以做到这一点：它们相当于预防性药物，可以阻止或延缓老年痴呆、骨质疏松、白内障、癌症、肌肉萎缩、耳聋甚至皱纹这样的老年疾病的发生和发展，就像控制血压和血脂的药物能预防心脏病一样，提高我们的生活质量，让生命一直充满活力，直到死去。

　　研发抗衰老药物并不容易，其中一个障碍就是难以客观衡量人的衰老速度。建立一个好的评判标准，有助于科学家判断一种潜在药物的有效性，这样就不必在开展一项费时费力的临床实验后，再作出判断。但不管怎样，寻找安全有效的抗衰老药物都值得我们为之努力，即使不能延长寿命，只要能改善老年人的健康，也是功德无量。

　　谁能想到，50年前的一瓶土壤样本会造就如此重要的研究成果，会对人类未来产生如此深远的影响呢？

　　（Scientific American 中文版《环球科学》授权南方周末发表，有删节，马利伟、李歌翻译）

　　名词解释

　　最大寿限：指一个动物群体中年龄最大的那10%的个体的平均寿命。