新冠患者复阳谜局：有人不产生抗体，病毒或慢性携带

润宝医疗网3月11日讯　2月17日，是徐嘉（化名）出院的日子，也是她入院的日子。 　　这天下午，在连续两次新冠病毒核酸检测为阴性后，她从武汉客厅方舱医院出院。回家后，吃完母亲煮的羊肉火锅、洗了个澡，还没来得及好好睡上一觉，电话响起——她出院前一天做的第三次核酸检测出结果了，阳性。 　　于是，出院2个多小时后，她再度回到方舱医院。 　　截至3月10日10时，全国累计80924人确诊感染新冠肺炎，其中59982人治愈出院。2月以来，国内多地出现患者出院后核酸检测复查呈阳性的现象（以下简称“复阳”）。 　　在江苏徐州，两位患者出院后，小区居民以鲜花相迎，不料两天后，两人核酸复查为阳性，再度入院，小区也被封。在天津，一名患者出院16天后复查阳性，再次入院，两次核酸均转为阴性，3天后出院。在广东，14%的出院患者出现“复阳”——广东省疾控中心副主任宋铁2月25日在发布会上通报这一数据。 　　武汉多家定点医院的医生告诉澎湃新闻，相当一部分“复阳”患者实则是核酸检测误差引起的“假阴性”，此外，患者体内病毒未完全清除，出院后免疫力下降，都可能导致“复阳”。 　　亦有数位受访专家表示，有患者始终无法产生抗体，导致多次“复阳”。而“新冠”也不排除发展成慢性携带的可能，这样它的致病性也会变弱。 　　3月初发布的第七版新冠肺炎诊疗方案增加了抗体检测，用于确诊和疑似病例排查。多位一线医生建议将其纳入出院标准，以减少“复阳”。也有受访医生提议，对出院标准中的肺部影像指标进行量化，进一步减少误判。 　　 “监测发现，复阳患者没有再发生传染别人的现象。”国家卫健委医政医管局监察专员郭燕红2月28日表示，对新冠病毒的致病机理、疾病全貌和病程特点，还有待加深认识。 　　 “复阳”谜局 　　徐嘉至今想不明白，病毒是怎么找上她的。 　　感到不适是在1月22日。她先是乏力、咳嗽，之后开始发热，去武汉天佑医院做了CT，显示右下肺少许感染，医生开药后让她回家隔离。4天后复查，病情加重，变成了双肺感染，部分呈磨玻璃样改变。她开始到医院排队输液、预约核酸检测。 　　2月7日，因核酸检测阳性，她住进了武汉客厅方舱医院。 　　在方舱医院里，徐嘉眼见着病友们从病恹恹变得乐观，精神状态越来越好。有人追热门剧，有人跟着护士跳广场舞，大家相互鼓励、打气，让她觉得温暖。 　　住院后，徐嘉做了两次核酸检测，都是阴性。2月16日做了第三次。当天，主治医师和她视频面诊，说她两次核酸阴性、肺部炎症明显吸收，加上连续几天没有发烧，符合第五版诊疗方案中的出院标准。她又惊又喜。 　　2月17日，徐嘉和病友、护士话别，还在朋友圈晒出一张和护士的合照，照片里，她笑容灿烂。 　　没想到，出院2个多小时后，她被告知第三次核酸为阳性，要马上回医院。护士见她回来了，说：“真不知道欢迎还是不欢迎你……” 　　她一夜难眠。第二天做了第四次核酸检测，心里祈祷着上次阳性只是意外，但她很快失望了。而家人原本居家隔离，只差2天观察期满，因她这次短暂的出院，都被送到学校重新隔离14天。 　　徐嘉自己也开始感觉不适，头晕乏力，高烧，几天后转到金银潭医院。好在输液后，病情得到控制。 　　3月5日，徐嘉第二次出院。这次，她没有回家，而是被送到一所学校的隔离点观察——这是3月4日国家卫健委发布的《新冠肺炎诊疗方案（试行第七版）》中的增补要求。 　　2月19日发布的第六版诊疗方案首次提出，患者出院后建议进行14天“自我健康状况监测”，出院第2周、第4周到医院复诊，而第七版强化为14天“隔离管理和健康状况监测”。 　　这一变化，源于国内多地出现的复阳现象。 　　受访专家认为，所谓“复阳”人群中相当一部分是“假阴性”，患者体内病毒并未清除，只是出院前核酸检测未检出。 　　中央赴湖北指导组专家组成员童朝晖也在接受央视采访时表示，复阳跟检测核酸不太稳定有关，有试剂盒的问题，也有采样的问题，全国复阳比例大概为0.1%，在可控范围之内。 　　此外，“复阳”也可能是体内检测出病毒片段或者死病毒，“这不代表患者尚未治愈或病情反复。”武汉同济医院感染科副主任郭威告诉澎湃新闻，目前已知的复阳患者很少有症状，“复发”是极少数。 　　武汉大学中南医院重症医学科主任彭志勇发现，复阳患者的共性之一是，出院时肺部好转、基本正常，但免疫系统被病毒侵害后未完全恢复，淋巴细胞的数量、绝对值等比正常水平低20%-30%，导致病毒“又起来了”。 　　该院影像科主任徐海波也认为，复阳与患者的免疫力相关。影像科副主任张笑春向澎湃新闻补充说，免疫力下降容易出现病情反复，体内病毒量再次增加，但复阳现象的病理机制还有待论证。 　　溯源“假阴性” 　　核酸检测一直被视为新冠肺炎确诊和出院的主要标准。采样方式包括咽拭子、肛拭子、痰和支气管肺泡灌洗液等。最常用的是咽拭子，包括鼻咽拭子、口咽拭子。 　　采口咽拭子是将棉签伸到患者咽喉深处提取分泌物，采集过程中，患者易出现咳嗽、呕吐反应，采集难度比较大。 　　采鼻咽拭子则需要深入鼻腔深处，受人为干扰比较小，能获得更足量的标本，但患者会不太舒适，甚至鼻腔出血。 　　武汉大学人民医院检验科主任李艳介绍，新冠病毒主要位于肺、气管、支气管等下呼吸道部位，而鼻咽和口咽在上呼吸道。发病早期上呼吸道有一些病毒，晚期比较少，鼻咽可能有病毒残留，但不一定能采到。 　　武汉同济医院感染科副主任郭威告诉澎湃新闻，根据临床观察，鼻咽拭子阳性率稍高于口咽拭子，因此他所在的医院倾向于采鼻咽拭子，但也会考虑患者的需求。 　　多位临床医生介绍，患者病毒载量的多少、病毒分布位置，试剂盒质量、采样操作方法、样本质量、检测、技术人员水平等，都会影响核酸检测结果。 　　中国医学科学院院长王辰院士2月5日接受央视采访时提到，核酸检测只有30%-50%的阳性率，有很多假阴性的新冠病人，临床症状严重，核酸检测却没检测出来。 　　44位连续两次核酸阴性的医护感染者中，26人第三次核酸转为阳性——这是武汉大学人民医院呼吸与危重症医学科医生张旃的研究发现。张旃认为，这可能是试剂盒问题导致假阴性，或是病人在好转过程中，病毒载量下降，出现间断排毒的情况，可能造成间断期阴性、排毒时阳性的结果。为此，她建议，连续三次核酸阴性才能出院。 　　武汉一家定点医院的神经内科医生王伟（化名）发现，只采一个部位的咽拭子，很容易出现假阴性。他遇到过一个病人，查了12次咽拭子，都是阴性，第13次查尿液，变成了阳性。 　　为提高诊断精度，第六版诊疗方案中，核酸检测增加了“痰、鼻咽拭子等”呼吸道标本，建议尽可能留取痰液。第七版诊疗方案中，强调做核酸检测，下呼吸道标本（痰或气道抽取物）更准确。 　　王伟告诉澎湃新闻，他所在医院“前期口咽做的多，现在口咽、尿液、痰液都要做”。 　　据了解，一些医院还通过连续多次采样，采肛拭子（粪便），使用不同批次的试剂盒等方式，提高核酸检测准确性。 　　张笑春解释，核酸检测需要病毒达到基本量才能测出来，相比上呼吸道，下呼吸道中的病毒含量更高，因此不管检测几次，从上呼吸道取样都可能出现假阴性。此外，有的患者上呼吸道的病毒量高，有的患者消化道的病毒量高，采样部位不同，核酸检测的结果也可能不同。 　　郭威建议，在国家诊疗方案的基础上，各地应该依据自身医疗资源、病患情况，灵活应对。一些复阳率高的地区，两次咽拭子之外，可以再增加肛拭子检测，三次为阴性才能出院。 　　出院标准争议 　　核酸检测外，肺部影像是另一项重要的出院指标。此前的诊疗标准中要求，患者出院前，肺部炎症“明显吸收”——第六版和第七版调整为“急性渗出性病变明显改善”。 　　 “明显吸收，是指吸收到什么程度？”武汉大学人民医院一名放射科医生告诉澎湃新闻，不同的人吸收肺部炎症的能力不同，有的人需要很长时间。没有客观标准和量化指标，诊断就主要靠医生的经验。 　　王伟透露，他所在医院2月份床位紧张，为加快周转、提高收治能力，病人只要达到出院标准，都被放出院了。 　　 “你不让他出院，其他的患者谁来救助？需要多方面权衡。”一位受访医生对澎湃新闻说，早期患者多，诊疗标准中“明显吸收”“明显改善”给予医生一定的灵活性。 　　但王伟发现，他所在医院的患者出院时，有的还在吸氧、走路都费劲，有的症状很明显、需要治疗，有的患者肺部在他看来没有明显好转。“出院标准太宽泛了。”他觉得。 　　这就导致，有的出院病人的临床症状比新入院的轻症病人还要重。若他们出院前的核酸检测为“假阴性”，“复阳”的风险会很大。 　　王伟接诊过从其他定点医院出院的病人，由于“没完全好就被放出去了”，出院后症状加重，再次入院。 　　不过，到2月下旬，病人减少，他们医院开始延长部分病人的住院时间。 　　另一位受访医生表示，现在，他所在医院会让一些使用过激素、年龄大、恢复慢的病人晚点出院，多观察一段时间，避免出院后“复阳”。 　　张笑春告诉记者，医院执行的标准比国家诊疗方案中的更细化。以她所在的中南医院为例，现在要求患者急性炎症完全吸收、连续5次核酸阴性才能出院。 　　据《南方周末》报道，广东省为了方便一线医生衡量和判断肺部情况，将出院标准中规定的肺部炎症“明显吸收”量化为至少恢复50%。 　　但张笑春认为，影像上不好定量，每个人体质不同，有的肺部病变恢复50%，不会出问题，有的恢复90%也有可能还会反复，需要结合其他指标综合判断。 　　添加“抗体检测” 　　3月4日发布的第七版诊疗标准中，首次加入了抗体检测。 　　确诊标准中新增：血清新冠病毒特异性IgM抗体和IgG抗体阳性；IgG抗体由阴性转为阳性或恢复期较急性期4倍及以上增高。疑似病例排除需满足：连续两次新冠病毒核酸检测阴性（采样时间至少间隔24小时），且发病7天后IgM和IgG抗体仍为阴性。 　　患者感染病毒后，体内一般会产生IgM和IgG抗体。IgM抗体是人体感染病毒后最早出现的抗体，一般感染后3-5天后产生，提示新近发生感染，可用于感染的早期诊断，疾病康复后很快消失。 　　IgG抗体是具有保护性的抗体，感染病毒后2周开始产生，持续时间较长，有可能终生携带，表示已经感染过病毒。IgG数值越高，表示抗体越多，对病毒的抵御能力越强。 　　通过抗体检测可以判断体内是否出现了新冠病毒抗体。武汉大学人民医院检验科主任李艳向澎湃新闻介绍，IgM和IgG抗体均为阴性，表示没有感染，或感染了未产生抗体；均为阳性，表示新近感染过，体内还有病毒；IgM是阴性、IgG是阳性，表示患者在康复期，已产生抗体，是最安全的。 　　李艳说，他们医院起初是被感染的医生做抗体检测的志愿者，每三天抽一次血，观察抗体检测的规律，医生们很愿意参加。评估结果也挺好，目前已经开始在入院病人的筛查中使用。 　　与核酸检测相比，抗体检测采样方便，只需抽血，十几分钟出结果；而且，只要血液中有病毒，就可以检测出来，受其他因素的干扰比较小，可以弥补核酸检测的不足，对病人免疫力的评估和诊断都有帮助。 　　一些医院也开始对出院患者使用抗体检测，避免核酸假阴性现象。 　　3月3日，武汉市江岸方舱医院接到市防疫指挥部通知，为减少病情复发，达到“零回头”目标，将对所有拟出院患者抽血加做病毒抗体检测，确保病人完全康复出院。 　　李艳解释，IgG大于IgM数值的4倍，说明患者产生了很强的抗体，恢复得非常好，再加上两次核酸阴性，“（出院）一点问题没有。” 　　对部分复阳患者做抗体检测后，李艳发现，他们基本都有抗体，但数值不高，免疫力相对较弱。 　　 “现在到了疫情中晚期，隐性感染过的病人应该已经产生抗体了，可以对新入院病人都做抗体检测，排查一下。”李艳建议。 　　张笑春也建议，抗体检测的敏感性达到了核酸检测敏感性的前提下，可以将抗体检测纳入出院标准，但是不能要求必须满足抗体检测阳性的标准，因为有少数患者可能无法产生抗体。 　　她认为，加上抗体检测后，5条出院标准中患者满足4条，就可以出院。 　　不过，目前抗体检测技术尚未成熟，试剂盒刚研制出来不久，还有待改进。此外，每个人产生抗体的时间、数量不同，诊疗方案中很难给出绝对的答案。 　　慢性携带的可能 　　 “复阳”有无可能是患者出院后被二次感染？ 　　香港大学李嘉诚医学院生物医学学院教授金冬雁在接受《财经》采访时说，康复者马上再感染，有违病毒学和免疫学基本原理。人体对抗病毒靠免疫反应，免疫反应产生后再遇到病毒会被激发，不会在短时间内迅速消退。至少6个月、一年内不会再受感染。 　　 “从SARS的经验来看，绝大数人都能产生抗体，可以持续一段时间，但不排除有的人出院时还没产生抗体，出院之后病情反复。”郭威向澎湃新闻分析。 　　个人年龄、饮食习惯、睡眠、身体状况等会影响免疫力，进而影响抗体的产生。医生往往会建议病人吃鸡蛋、喝牛奶，补充维生素、高质量蛋白质，提高免疫力。 　　但李艳发现，有的病人临床恢复得很好，5次核酸都是阳性，就是不产生抗体。 　　她的一位同事，50多岁，和妻子都感染一个月了，核酸检测为阳性，没有临床症状，肺部只有很少阴影，一直没有测出抗体。两人每天吃10粒维生素、补充高蛋白营养，年纪轻一些的妻子终于出现抗体了，但同事自己还没有。 　　 “这个病毒有点诡异，有人不产生抗体，但会发病；也有人不产生抗体，但无任何临床症状。”李艳说，病人如果其他指标都符合出院标准，但是不产生抗体，现在也不会让他出院。 　　张笑春同事的经历更波折。这位同事30多岁，2月前感染了新冠病毒，住院一周左右，肺部炎症吸收干净，两次核酸检测阴性，无临床症状，出院了。 　　出院20天后，核酸复查为阳性，被送到隔离点隔离，期间也没有任何临床症状，几天后复查，转为了阴性。等到14天隔离期快满时，复查又变成了阳性，“搞得大家很郁闷，不知道该怎么办。只能让他在隔离点住着，直到核酸连续为阴性，或者检测到抗体。” 　　张笑春说，不产生抗体或者产生抗体比较晚的患者，出院后，一旦免疫力下降，无法抵御病毒，就容易出现病情反复，体内病毒量增加，这时候，再做核酸复查，很可能会复阳。 　　张笑春强调，病情反复不能算作“复发”，但“同一种病毒反复，也可能有传染性”。 　　为避免患者病情反复传染人，第六版和第七版诊疗方案中，均提出出院患者隔离，并进行健康监测。 　　3月3日，北京大学和中科院的两位研究员在《国家科学评论》上发表论文，称新冠病毒已产生了149个突变点，并演化出两个亚型，两个亚型表现出很大的差异。同一时间，《印度教徒报》报道，澳大利亚联邦科学与工业研究组织表示新冠病毒正在发生变异。巴西研究人员也发现，国内2例确诊病例，一例与德国发现的病毒、一例与英国发现的病毒相似。 　　目前国内关于新冠病毒是否发生变异，尚无定论。军队前方专家组组长、解放军总医院呼吸科专家刘又宁在央视节目中说，“从临床上来看，看不出病毒已经有变异了。” 　　郭威担心，现在有研究显示新冠病毒有两种型别，患者出院后，若体内抗体无法抵抗另一变异病毒的侵袭，可能会再次感染。 　　此外，新冠病毒是否将发展成慢性携带病毒，也引人关注。 　　2月19日，王辰院士接受《新闻1+1》采访时提到，SARS病毒的传播性和致病性都很强，不易存活和持续传播，因为它要是把宿主杀死了，它自己也不在了。新冠病毒有可能会转成慢性，像流感一样长期存在，“这种可能性是完全存在的，对此我们要做好准备。” 　　张笑春持相同观点：新冠病毒可能会发展成慢性携带，像流感一样，和人类长期共存。这样病毒的传染性会越来越强，致病能力越来越差，患者症状轻或者没什么症状。 　　但郭威认为，新冠病毒被慢性携带的可能性不高，不过可能会有少量病毒附着在患者的鼻咽、口咽黏膜上，一般不发病，也不侵犯呼吸道黏膜。 　　另一位不愿具名的专家认为，不必过于恐慌新冠病毒慢性携带的可能性，以乙肝为例，全国1.2亿乙肝病毒携带者中，约90%的携带者不发病。 　　彭志勇觉得，病毒毒性越低，发展成慢性病的几率越高，“新冠病毒会不会变成慢性携带，现在（判断）还为时过早，有待观察。” 　　聚焦“复阳”传染性 　　 “复阳”患者是否具有传染性，也是舆论聚焦的问题。 　　2月25日，在广州市政府新闻发布会上，广州市第八人民医院感染病中心ICU主任李粤平提到，从技术上，很难区分复阳患者体内是活病毒还是死病毒。不过他们的密切接触者全是阴性。这说明，复阳患者暂未出现传染现象。 　　针对患者复阳的情况，武汉大学中南医院影像科主任徐海波及其团队，对4名医护感染者进行研究，发现他们出院5到13天后核酸检测变为阳性；之后的4到5天内，做了3次核酸检测，都是阳性；换其他制造商的试剂盒再测一次，还是全部阳性。隔离期间，4人没有症状，肺部影像跟出院时一样，没和有呼吸道症状的人接触。其中3人出院后居家隔离，家属没被感染。由此，他认为，“一定比例的痊愈患者或许仍是病毒携带者。”这一研究成果2月27日在顶级医学期刊《美国医学协会杂志》上发表。 　　徐海波告诉澎湃新闻，复阳现象的病理机制尚不清，复阳患者是否具有传染性还需研究论证，首先需要排除检测不到位，或不同质的检测，造成的“假阴性”情况。 　　彭志勇遇到过的复阳患者，大多没什么临床症状，“其传染性还需要再观察，可能一段时间后才能有比较充分的结论。包括病人复阳之后会怎么样，也需要时间验证。” 　　郭威提示，患者出院后应做好防护，戴口罩，注意卫生习惯，家人也做好防护，以降低传染的可能性。他认为，复阳患者体内可能残留病毒，但量不多，传染力也低一些，出院后到指定地点医学隔离14天，会进一步降低传染性。 　　目前，第七版诊疗方案中，建议患者出院后第二周、第四周复诊。郭威建议，患者出院后的复查实行分层，恢复得好的年轻人，按国家标准执行；用过激素、危重、老年患者等可以出院后第一周就去复诊，以更早识别复阳或病情反复的患者。