红斑狼疮 也是间充质干细胞病

　　2011年的美国风湿病学年会汇聚了全球近两万名风湿免疫科医生。我国学者孙凌云教授课题组提交的两篇论文被选为大会发言，而他们提出的全新观点“SLE不仅是造血干细胞病，而且是间充质干细胞病”更引起人们关注。


　　从2007年开始，我们课题组开展了异体间充质干细胞（MSC）移植治疗难治性红斑狼疮的临床研究，并推广用于类风湿关节炎、肌炎皮肌炎、硬皮病、干燥综合征等。经过这几年积累，目前用异体间充质干细胞移植治疗免疫病例300例，并进行了长达4年多的随访。此次在“系统性红斑狼疮临床新治疗”专场中，我们重点报告了研究成果：发现异基因MSC移植可诱导难治性SLE疾病缓解，4年完全缓解率达34%，对狼疮肾炎的缓解率达到50%～60%；降低疾病活动度评分及蛋白尿、血清肌酐、尿素氮等水平，恢复血清白蛋白及补体，修复受损脏器；同时，对SLE相关血液系统受损有显著改善作用。通过对大样本临床研究数据进行分层分析，发现异基因骨髓与脐带来源间充质干细胞移植疗效比较无显著差异，MSC多次输注并不增加临床疗效，环磷酰胺预处理不影响MSC移植疗效。这些研究结果为深入开展异基因MSC的临床应用奠定了坚实的基础。

　　同时，我们课题组也对异基因MSC移植治疗SLE的相关机制进行了探讨，其研究结果“脐带间充质干细胞对系统性红斑狼疮Treg/Th17的调节作用”也应邀报告。该研究通过体内外试验证实了脐带MSC可上调SLE患者调节性T细胞（Treg），抑制Th17细胞，对Treg/Th17的平衡具有重要的调节作用，为异基因MSC移植治疗自身免疫病提供了理论依据。

　　在自身免疫病患者间充质干细胞基础研究方面，课题组通过大量的研究数据，证明了SLE患者骨髓MSC较正常人骨髓来源MSC易衰老、凋亡增加、内源性及外源性凋亡途径均参与此过程，SLE患者骨髓MSC骨架异常、迁移能力下降等。同时，我们发现SLE患者体内高水平TNF-α通过活化NF-κB，抑制BMP-Smad通路，进而抑制MSC成骨，揭示了SLE患者骨髓MSC成骨分化异常的新机制。

　　动物实验研究方面，发现正常鼠骨髓MSC可显著改善MRL/lpr狼疮鼠生存率、蛋白尿、肾脏免疫复合物沉积及皮肤破溃，而狼疮鼠骨髓MSC疗效较差。狼疮鼠骨髓MSC CCL2表达显著下降，导致其调控B细胞能力缺陷，外源性重组CCL2处理可恢复狼疮MSC对B细胞的抑制作用。进一步研究发现，MSC移植可通过调节OAZ基因抑制B细胞活性，从而揭示了MSC对B细胞作用的新机制。

　　基于上述研究，我们提出了全新的观点——SLE不仅是造血干细胞病，而且是间充质干细胞病，因而自体间充质干细胞不适于治疗红斑狼疮。