肾病研究 转化医学助推临床

依托于全军重点实验室和全国规模最大的临床中心，南京军区南京总医院肾脏病转化医学研究中心力求在医学研究方面瞄准临床应用需求，在医疗服务方面突出既有的品牌效应，在医学教育方面注重培养具有发展转化医学能力的临床医学科学家。近日在该中心第一届学术年会上，与会者的发言与主题演讲不仅展示了科研进展，更凸显了对上述战略目标的不懈追寻。在此摘录几项与临床诊断治疗密切相关的研究工作。


　　特发性膜性肾病  诊断特异性升至89%

　　特发性膜性肾病是导致成人肾病综合征的常见病因，其诊断主要依赖肾组织的病理形态学诊断，缺乏非创伤性的、敏感特异的诊断标志物。膜性肾病上皮侧免疫沉积物的形成主要是由于肾小球足细胞表面成分作为抗原，触发机体免疫反应，致原位免疫复合物形成。但究竟是足细胞的何种成分作为抗原，导致特发性膜性肾病的发生呢？人们进行了半个多世纪的研究，一直未寻找到致病抗原。

　　2009 年7 月美国波士顿大学Salant教授等报道了这方面工作的突破性成果，发现M型磷脂酶A2受体（PLA2R）可作为特发性膜性肾病的靶抗原，在西方白种人特发性膜性肾病患者血循环中能检测到抗PLA2R自身抗体，该抗体的阳性率达70%。由于缺少经肾活检明确诊断的继发性膜性肾病对照病例，抗PLA2R抗体用于诊断特发性膜性肾病的特异性尚未见报道。

　　肾脏病研究所与波士顿大学合作，在国内率先建立了抗PLA2R抗体的检测方法，用于特发性膜性肾病的诊断和鉴别诊断。经过不断探索和优化实验条件，我们建立的抗PLA2R抗体的检测方法诊断特发性膜性肾病的敏感性为82%，超过美国波士顿大学报道的70%。该方法诊断膜性肾病的特异性为89%，该指标亦领先于国际同行的结果。另外我们发现，循环中抗体的滴度可作为反应疗效的敏感指标。相关成果已发表在肾脏病领域权威的期刊Journal of the American Society of Nephrology。目前这项技术已常规应用于特发性膜性肾病的诊断和疗效判断，肿瘤相关膜性肾病、移植相关的膜性肾病等继发性膜性肾病的鉴别诊断，显著提高了临床膜性肾病的诊治水平。（秦卫松）


　　改良腹透模式 降低心血管系统合并症

　　腹膜透析治疗终末期肾病患者（ESRD）影响预后最常见的因素是心血管合并症。心血管合并症与腹膜透析患者的高容量状态有关，高容量可能与透析模式有关，亦与残余肾功能（RRF）密切相关，即RRF下降可导致容量负荷过多，而容量负荷过多可导致RRF下降。可见选择适当正确的腹膜透析方式对保护患者残余肾功能意义非凡。因此预防和延缓腹膜透析（PD）患者的心血管合并症成为影响PD远期预后的关键因素。

　　持续性不卧床腹膜透析（CAPD）是24小时透析，优点是可保持充分的透析效能，但缺点是机体容量负荷高，容易发生高血压，增加RRF负荷。日间不卧床腹膜透析（DAPD）是12小时透析，另12小时患者处于低容量负荷状态，优点是对心血管系统影响小，缺点是有可能影响透析效能。DAPD在以往的临床应用中不太普遍，但它的潜在优势仍引起了我们的关注。通过开展首个前瞻性随机临床对照研究，我们比较了不同透析模式对透析效能和心血管系统合并症、RRF的影响。研究中，所有患者均根据体表面积、RRF制定标准的个体化透析剂量，目的是使每位患者获得相似的透析容量，避免因为容量因素引起容量负荷和透析效能的差异。

　　研究结果显示，两组患者的尿素Kt/V、肌酐清除率均达到透析充分。CAPD组的心衰发生率为20.4%，而DAPD无一例心衰。在实验过程中发生心衰的CAPD组患者不得不更改为DAPD模式，并且在改为DAPD模式后心衰症状改善。初步认为DAPD可达到与CAPD相类似的透析效能，并且DAPD组患者的RRF下降速度慢于CAPD组，在防止心血管系统合并症方面优于CAPD模式。

　　由此，我们得出初步结论，日间不卧床腹膜透析能够保护患者的残余肾功能，减少心血管系统合并症，延缓疾病进展，提高患者的生活质量。（周  岩）


　　雷公藤多苷治特发性膜性肾病更安全有效

　　特发性膜性肾病（IMN）是成人肾病综合征的常见病因，尽管部分IMN患者病程中可出现自发缓解，但仍有20%~40%IMN患者肾功能逐渐减退并进入终末期肾脏病（ESRD）。对于这类患者，既往的非免疫抑制治疗缓解率低，经典的激素联合环磷酰胺治疗方案副作用又较大。因此寻找一种更为有效、副作用更小的治疗方法尤为重要。

　　雷公藤多苷（TW）是从我国传统中药雷公藤中提取而成。既往研究表明，其主要有效成分雷公藤甲素具有显著的抗炎和免疫抑制作用。而在实验动物模型中，雷公藤甲素能显著减少尿蛋白，进一步实验证实了雷公藤甲素除抗炎和免疫抑制作用外，还具有独特的肾小球足细胞保护作用，直接促进肾脏的修复。

　　我们曾尝试使用小剂量激素泼尼松联合雷公藤多苷（TW+P）治疗IMN，取得了令人满意的疗效，其一年有效率为76.7%，与国际上较为推崇的他克莫司（FK506）治疗IMN一年有效率相当（72%）。为进一步比较两者疗效，我们在病例对照研究中直接比较了TW+P组与小剂量激素联合他克莫司（FK506+P）组对IMN患者的缓解率及治疗安全性，发现两组治疗IMN总体缓解率相当，两者副作用均较轻微，其中TW+P组患者出现肾功能不全和新发糖尿病的比例更低，同时治疗的经济负担减轻（FK诱导治疗半年费用约3万元，TW不到2000元）。（左  科）


　　找寻急性肾损伤实用的肾功能标志物

　　急性肾损伤（AKI）背景下对患者肾功能评估存在诸多困难，除常见的高分解代谢及液体潴留等影响因素外，相当多AKI患者需要接受连续性肾脏替代治疗（CRRT）也是不容忽视的重要因素，后者的连续清除作用可能极大影响对肾功能的评估。阐明CRRT治疗期间肾功能标志物的变化规律，找寻实用的肾功能指标，对于指导临床治疗、判断预后具有重要意义。

　　据此，我们选择常用的CRRT治疗模式即连续性静脉-静脉血液滤过（CVVH），前瞻性研究CVVH不同治疗剂量与持续时间对AKI伴少尿患者肾功能标志物的影响。研究对象年龄18～65岁，排除恶性肿瘤、甲状腺疾病、大剂量激素冲击治疗期间或者妊娠期患者。检测指标为血清尿素、肌酐和胱抑素C。

　　初步研究结果显示，CVVH治疗持续时间及治疗剂量对肾功能标志物均有不同程度的影响：随CVVH治疗持续时间延长，肾功能标志物浓度均持续下降，且下降程度与治疗剂量有关；但胱抑素C的下降率均低于尿素或肌酐。值得注意的是，本研究通过连续性观察提出血清胱抑素C浓度变化受CVVH(2L/h)治疗剂量影响较小，可相对准确地反映CVVH治疗期间患者肾功能变化，并可望为AKI患者适时终止透析等肾脏替代治疗提供可靠的参考依据。（张志宏）

　　静脉血栓栓塞 肾病综合征患者的隐形杀手

　　静脉血栓栓塞症是膜性肾病常见的并发症，严重威胁患者的生命安全，主要累及深静脉和肺动脉，但其确切的发生率并不清楚。

　　早期的研究主要采用肾静脉造影进行观察，但是属于有创性并且并发症多，因此尚无针对膜性肾病静脉血栓栓塞症的大样本临床研究。为观察临床表现为肾病综合征的膜性肾病患者静脉血栓栓塞症的发生率，并比较伴血栓栓塞和非血栓栓塞患者的临床表现和实验室检查特点，我们对此进行了研究。研究对象为肾活检确诊的膜性肾病患者，临床表现为肾病综合征。静脉血栓栓塞诊断标准：双侧肾静脉或分支内出现完全或不完全低密度充盈缺损；肺动脉栓塞：肺动脉内一支分支或多支出现完全或不完全低密度充盈缺损。

　　研究共有100位膜性肾病患者接受CT血管造影检查，通过CT血管成像，表现为肾病综合征的膜性肾病的静脉血栓栓塞症发生率为36%，其中肾静脉血栓33%，肺动脉栓塞17%，血栓患者D-二聚体阳性率为94.4%。这个结论给临床医生的启迪是：应意识到静脉血栓栓塞症是膜性肾病常见并发症，同时D-二聚体阳性与膜性肾病静脉血栓栓塞症息息相关，在治疗中不可忽视，需密切监测。（李世军）

　　（朱永基  高铭华整理）