给药新方式 提升白血病救治疗效

　　日前获得2011年度黑龙江省科技进步奖一等奖的《亚砷酸抗白血病靶点的新发现与给药方法创新》研究，首次“锁定”了亚砷酸作用的3个细胞膜靶点，弄清了亚砷酸在治疗M3型白血病中产生不良反应的症结所在；同时发明了“亚砷酸持续缓慢输注法”和“数学模型控制下的甘露醇助透法”，在提高消灭白血病细胞效率的同时，减轻了对正常细胞的损害，达到了减毒增效、扩大适应证的目的。

　　早在上世纪70年代初，哈尔滨医科大学已率先将亚砷酸应用于急性早幼粒细胞性白血病患者的救治上，其显著疗效受到国内外同行的广泛认可，美国FDA经过验证后亦批准了亚砷酸的临床使用。但其药物机制尚未完全阐明，且常规静脉给药后，一部分人由于浆膜腔积液、头痛、心悸、胸闷等不良反应而被迫停药，严重的容易并发高白细胞血症、长QT间期综合征等危重并发症，甚至诱发致死性心律失常和心脏性猝死。

　　怎样才能搬走亚砷酸临床应用中的“绊脚石”？从2001年到现在，我们课题组在3项国家自然科学基金及多项省部级科技基金的资助下，从细胞膜离子通道、酶活性变化、砷代谢等角度，系统揭示了亚砷酸抗白血病的奥秘，探讨了如何破解亚砷酸副作用的难题。在研究中先后发现了亚砷酸的3个细胞膜靶点（HERG钾通道、L-型钙通道、PKC激酶）和1个亚砷酸线粒体基因靶点(D-LOOP区)。正是这些靶点引起了亚砷酸细胞毒损伤，加重了对心脏血管系统的不良刺激。

　　经过探讨，我们决定通过改进用药方式避免这些严重并发症，最终推出了亚砷酸持续缓慢输注法和甘露醇助透法。前者是通过延长游离砷在循环血中停留的时间和维持促白血病细胞凋亡所需的最低有效血砷浓度，在不增加亚砷酸总剂量的前提下，增强了其抗白血病的疗效，减弱了对正常组织细胞的毒性损伤及对心肌组织的影响。后者是借助甘露醇易于透过血脑屏障的特点，结合数学模型计算的个体化剂量给药，能明显提高脑脊液中的亚砷酸含量，使其达到诱导脑脊液中白血病细胞分化的有效浓度水平，高效低毒地扼杀中枢系统白血病。

　　上述两种给药方法经国内10余家医院临床应用证实，可使亚砷酸所致的高白细胞血症发生率降低40%，继发脑血管事件和弥漫性血管内凝血导致的早期死亡率下降26.7%，长QT综合征的发生率减少34%，其中致死性长QT事件的发生率为零。

　　此外，新的给药方式抗白血病直接医疗费用低于传统用药方法，处理不良反应的间接医疗支出节约65%左右，对急性早幼粒细胞白血病的首次用药达到完全缓解的几率较传统方法高出11.5%，且对传统给药效果不敏感的一部分其他白血病亚型亦呈现出肯定疗效。

　　今后，我们将继续扩大亚砷酸抗白血病的临床样本，对其长期疗效和远期预后进行追踪随访。同时，将此方法推广到对癌性胸水和肝癌的动脉内持续灌注等实体瘤的治疗中，或许也能收到不错的疗效。（衣晓峰  施  旸整理）