2型糖尿病 综合防治优势明确

　　面对糖尿病患病率的快速增长和现有治疗的不足，人们一直在积极探寻新的糖尿病治疗药物，以更好地达到血糖控制，减少并发症。

　　单纯降血糖 疗效不理想

　　现有治疗手段不能有效阻止β细胞功能的进行性减退，同时可能增加低血糖风险和患者体重，且很难改善多重心血管危险因素。2型糖尿病患者确诊时，胰岛β细胞功能通常已丧失50%，并以每年18%的速度继续下降，从而使血糖越来越难以控制。事实上，β细胞功能不断降低，是2型糖尿病患者血糖持续升高的主要原因，但尚无有效药物显著改善β细胞功能。低血糖和体重与心脑血管事件发生风险显著相关，然而，磺脲类促泌剂、胰岛素等降糖药，都会增加患者的低血糖风险或体重。心脑血管疾病是糖尿病患者的主要死亡原因，但现有糖尿病治疗多注重于降低血糖，而对其他超重肥胖、高血压、血脂异常等心脑血管疾病的危险因素无明显影响，因而，未能全面改善2型糖尿病患者的疾病状态。

　　肠促胰素类药 如何能起效

　　探寻新药的过程中，学者们发现口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌量明显超过静脉输注葡萄糖刺激产生的胰岛素分泌量，此现象被称为肠促胰素效应，主要由GLP-1和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）引起。但是，由于GIP对α细胞无作用，且2型糖尿病患者的β细胞对GIP反应显著下降，因而限制了GIP的临床应用。进一步研究发现，GLP-1可作用于全身多个器官或组织，发挥下列生理作用：葡萄糖依赖性促进胰岛素分泌和合成，促进β细胞增殖并抑制凋亡，改善β细胞功能，减少食物摄取，延缓胃排空，保护心血管功能等。加之2型糖尿病患者的GLP-1血浆水平显著降低，表明其可应用于糖尿病治疗。

　　天然GLP-1稳定性较差，体内二肽基肽酶4（DPP-4）可使其迅速失去活性。对此，学者们提出增强GLP-1作用的两种策略：合成GLP-1受体激动剂和生产DPP-4抑制剂。GLP-1受体激动剂自皮下注射后缓慢吸收释放入血，增加2型糖尿病患者血中GLP-1浓度，且不易被DPP-4降解，在显著延长持续作用时间的同时，保留GLP-1的各种生理作用，包括利拉鲁肽和艾塞那肽两种药物。DPP-4抑制剂可以抑制体内DPP-4的活性，进而阻滞DPP-4对内源性GLP-1的降解作用，从而增加血液中内源性GLP-1的浓度以发挥作用，包括西格列汀、维格列汀等药物。

　　作为第一个长效人GLP-1类似物，利拉鲁肽每天一次使用可改善2型糖尿病患者的病理生理状态。其与天然人GLP-1有97%的同源性，保留了人GLP-1的各种生理作用，并具有治疗糖尿病的优势。该药半衰期为12～14小时，主要通过皮下注射后增加分子间的自我聚合能力、与血浆白蛋白可逆性结合两种机制，合理解决可被DPP-4快速降解的问题，从而延长了作用持续时间。中国、欧美进行的多项药代动力学研究均表明，利拉鲁肽皮下注射后，作用持续时间达24小时以上，血药浓度曲线平稳，糖尿病患者每天仅需注射一次。一项在4000多名2型糖尿病患者中进行的研究显示，无论联合还是单药治疗，利拉鲁肽一天一次均能有效降低空腹血糖（20~30mg/dl）、餐后血糖（30~50mg/dl）和HbA1c（1.0%~1.5%）。同时通过促进β细胞增殖，抑制β细胞凋亡，增加β细胞数量，改善β细胞分泌胰岛素的功能，从而起到保护胰岛功能的作用。因此，其具有延缓2型糖尿病进展的可能，在治疗中尽早应用利拉鲁肽可使糖尿病患者获得更多益处。

　　低血糖事件 可明显减少

　　利拉鲁肽治疗的轻度低血糖事件发生率很低，几乎不存在重度低血糖事件。低血糖是多种降糖药物的主要不良反应，也是心血管疾病的独立危险因素。利拉鲁肽的促胰岛素分泌作用具有葡萄糖浓度依赖性，当血浆葡萄糖浓度升高时，利拉鲁肽与增加的血浆葡萄糖联合作用，才能促进胰岛素分泌；而当血糖浓度较低时，利拉鲁肽不刺激胰岛素分泌，不影响胰高糖素的分泌，从而可有效减少低血糖事件的发生。对大规模临床试验进行的分析表明，与格列美脲比较，HbA1c达到7.0%时，1.8mg和1.2mg利拉鲁肽的低血糖发生风险降低91%；HbA1c达到6.5%时，1.8mg和1.2mg利拉鲁肽的低血糖发生风险分别降低94%和95%。因此，利拉鲁肽在降低HbA1c的同时可显著减少低血糖事件，且其低血糖风险不会随着血糖的改善而增加。

　　保护心血管 综合防治糖尿病

　　有证据显示，利拉鲁肽还可通过减少体重、降低收缩压、调整血脂等作用，改善2型糖尿病患者的心血管危险因素。肥胖是近年来备受关注的心血管病危险因素。研究显示，利拉鲁肽可使2型糖尿病患者的体重减少2～3kg，还使体重指数和腰围分别降低0.44～0.66和1.8～2.1cm。

　　高血压是冠心病、脑卒中的主要危险因素，并与多种血管性疾病密切相关。利拉鲁肽可使收缩压降低2.3～6.7mmHg，并且其降压作用与同期服用的降压药和体重减少没有相关性。荟萃分析进一步证实，利拉鲁肽还可改善血脂谱、脑钠肽和高敏C反应蛋白水平。另外，在亚洲国家和中国进行的研究同样表明，利拉鲁肽在有效降糖的同时，可显著减少低血糖发生风险，并能改善体重、血压等心血管危险因素。