探秘肾脏疾病的未知领域

尽管慢性肾病常被称为沉默的杀手，但颇高的发病率、不良的转归和差强人意的治疗效果，令各国学者越来越重视相关的研究。卫生部肾脏疾病重点实验室凭借大量的病例积累、规范的数据库和先进的研究手段，以多项研究成果在国际舞台上展示了我国在肾脏病领域的科研实力。


　　原发性小血管炎中西方患者有差异

　　系统性血管炎是以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组疾病，临床常为多器官受累，进展迅速，预后凶险。患者肾脏受累常常表现为肾功能急剧坏转达到尿毒症水平，肺脏受累可以表现为肺大出血，是临床中的危急重症，其早期确诊对于临床救治的成败至关重要。

　　抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）是以中性粒细胞和单核细胞胞浆成分为靶抗原的自身抗体，目前已成为部分原发性小血管炎的特异性血清学诊断工具，并在其发病机制研究中发挥了重要作用。

　　近5年我们新诊断了近1300名患者，    依托这些长期随访病人的数据库资源，课题组长期致力于系统性小血管炎临床病理特点和发病机制的转化医学研究。目前发现：1.我国患者主要ANCA靶抗原为髓过氧化物酶（MPO），与西方国家主要为蛋白酶3（PR3）的现象存在明显区别。2.发现抗MPO抗体的滴度和亲和力的提升，以及循环中抗内皮细胞抗体的出现，是发生临床小血管炎的危险因素。3.发现补体替代途径的活化参与了ANCA相关小血管炎患者肾损害的发病机制。4.发现ANCA阴性少免疫沉积型新月体肾炎患者在临床、病理、预后和发病机制等方面与传统ANCA阳性者相比存在异质性，提出了少免疫沉积型新月体肾炎可能由两种不同疾病所构成的观点。5.在正常人群中发现了抗MPO和PR3的天然抗体。

　　点评：系统性小血管炎是西方国家最为常见的自身免疫性疾病之一。过去我国对此类疾病认识不足，经过课题组多年的努力，在国内率先建立的ANCA规范检测手段，使得ANCA的检测在我国得以推广应用，对该类疾病的认识不断提高。上述系列成果也使课题组成为本领域国内顶尖团队，发表数十篇SCI收录的论文，获得国家科技进步奖和中华医学科技奖各一次，填补了本领域国内空白。（赵明辉  陈  旻）


　　慢性肾脏病 痴呆风险应受关注

　　在中外医学发展史上，人们很早就意识到了肾脏对于人体健康的重要性。然而，对于慢性肾脏病（CKD）的认识，却在最近十余年间才有了长足发展。我们的研究结果显示，在北京市，平均每10名成年人中就有1名是CKD患者，这个患病率远远高于以往的认识。进一步的分析显示，与罹患CKD相关的因素包括高血压、糖尿病、高尿酸血症等，都是与生活方式相关的代谢性疾病。因此，2009年北京市已经将CKD列为重点攻关和管理的十大危险疾病之一。

　　关于CKD的后果，大家比较熟悉的是部分患者可能进入尿毒症阶段，但CKD的危害远不止这些。我们的研究显示，即使是早期的CKD患者，也能够观察到心脑血管事件的显著增加。例如在估计肾小球滤过率60～89ml/min/1.73m2（相当于肾功能轻度下降）的患者，心脑血管事件的风险增加了31.5%。除了临床能够诊断的心脑血管事件外，一些近年来较为公认的早期动脉硬化指标也与肾脏疾病显著相关。我们的研究显示，在早期CKD患者中就能够观察到颈动脉内膜中层厚度的增加，而后者对于预测心脑血管事件的发生具有重要意义。

　　此外，我们的前瞻性研究还显示，中早期CKD患者发生认知功能障碍的风险显著增加：估计肾小球滤过率30～59ml/min/1.73m2（相当于肾功能中度下降）的患者，4年后出现认知功能障碍的风险增加173%。众所周知，认知功能障碍的患者中部分会发展为痴呆，严重影响患者生活质量，带来沉重的社会家庭负担。因此，CKD的危害绝不仅限于肾脏，需要对患者给予全面的关注。

　　点评：经过对中国人群中CKD患病情况及严重后果进行持续8年的研究，课题组发现CKD的危害远不止终末期的尿毒症，在其发病早中期就已出现了心血管事件和认知功能障碍的风险，应引起重视。（张路霞）


　　血栓性微血管病 临床检测推进分类治疗

　　血栓性微血管病（TMA）包括一组临床综合征，其主要特征是微血管病性溶血性贫血、血小板降低和微血管内血栓形成。经典的TMA包括溶血尿毒综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癜（TTP），还有恶性高血压、硬皮病肾危象、妊娠相关肾病等。该病是内科危重疾病，起病急、进展快，如未得到及时治疗，患者往往进展至终末期肾脏病（尿毒症）或死于严重的内脏出血及心力衰竭。

　　近年来国内外学者对血栓性微血管病的研究有了很大的进展，尤其是发现了补体的主要调节蛋白H因子在HUS的发病机制中起了重要作用。补体H因子（CFH）能够防止补体的过度激活，它的水平降低或缺如，会在临床上引起HUS。因此，检测血循环中的补体H因子水平尤为重要，可以作为血栓性微血管病的临床诊断依据。

　　CFH水平的降低或缺如，主要有两种方式：一种是基因缺陷，另一种是存在CFH自身抗体。对于存在CHF自身抗体的患者，给予血浆置换治疗，能够有效清除循环中的自身抗体，从而达到缓解病情、改善预后的目的。因此，检测循环中H因子的自身抗体，对于指导临床医师针对HUS的不同病因给予相应治疗有很大帮助。

　　在TTP的发病机制中，血管性血友病因子裂解酶（vWF-cp）起了重要作用。研究发现，绝大多数vWF-cp活性极度降低的患者都诊断为急性TTP。因此，检测vWF-cp的活性，可以指导临床医师对于TTP的诊断。而在HUS的患者中，vWF-cp的活性则是正常的，这也有助于对TTP和HUS进行鉴别诊断。

　　我们建立了能够同时检测补体H因子水平、H因子自身抗体和vWF裂解酶活性的稳定完善的实验室检测方法。该方法简单快速，能够做到定量检测，非常适合于临床应用。通过上述检测，能够帮助临床医师明确诊断，针对不同病因给予不同的治疗方案，从而改善患者的预后。

　　点评：通过检测患者体内的补体H因子水平、H因子自身抗体和vWF裂解酶的活性，能够帮助临床医师明确血栓性微血管病的诊断，尤其是HUS和TTP的鉴别诊断，并对HUS的临床分型和发病原因做进一步的了解。因此，上述检测方法的建立能帮助指导临床医师及时针对不同疾病、不同病因采取相应有效的治疗。 （崔  昭）


　　系统性红斑狼疮 自噬参与其发病

　　系统性红斑狼疮是最常见的自身免疫性疾病之一，狼疮性肾炎更是肾内科经常遇到的难治病症。因此探讨该病的易感因素和发病机制，防止和延缓疾病的发生和发展显得尤为重要。

　　我们通过遗传学手段在世界上首次报道了自噬参与系统性红斑狼疮的发病易感性。在研究中，研究人员基于全基因组关联分析结果，首先对PRDM1-ATG5的9个单核苷酸多态性（SNP）在1745位中国人中进行了病例对照关联分析，结果显示基因间区SNP在不同人群均与狼疮发病相关。

　　进一步分析证实，基因间区SNP影响ATG5的表达以及ATG5下游基因的表达，包括参与自噬的基因、Ⅰ型干扰素基因、凋亡相关基因以及信号转导NFκB信号通路基因。体外对正常人和狼疮病人淋巴细胞分选后基因表达分析证实了生物信息学分析的可靠性。而基于自噬这一生物学通路的进一步遗传学分析提示ATG7和IRGM也是狼疮发病易感基因。最后，这些遗传学数据在844位狼疮病人中进行了独立验证。遗传学关联分析、表达分析、生物信息学分析、体外实验、通路分析、独立验证都一致提示自噬参与了狼疮发病。

　　点评：这一研究为狼疮发病机制的进一步阐明提供了重要线索。该研究利用北京大学第一医院肾内科前期建立的狼疮临床-病理-遗传数据库丰富的资源，同时得到了皮肤科、风湿免疫科的支持与合作。相关论文已被国际学术权威期刊《风湿病年鉴》以论著形式发表。 （周绪杰 张  宏）


　　临床数据库 助力IgA肾病科研

　　IgA肾病是我国最常见的原发肾小球肾炎，超过50%的原发肾炎为IgA肾病，是引起青年人尿毒症最常见的病因。

　　我们从2002年开始建立IgA肾病临床-病理-基因数据库，成立了专病随访门诊，对IgA肾病患者进行了规律随访。目前该数据库已经登记病人超过9000多例，规律随访病人超过700例。在此基础上由分子生物学实验室和免疫室针对发病机制和治疗方法进行联合攻关，并取得了一些进展。

　　首先，证实了病人血清免疫球蛋白IgA1分子上的糖链缺失是导致肾脏IgA沉积并引起肾小球炎症反应的关键环节，进而首次发现IgA1分子不同糖链的缺陷程度直接影响病人肾脏病理损伤程度和病情进展的速度。这些研究提示血清IgA1分子糖链的测定有可能成为疾病诊断和病情预后的新的无创工具。

　　其次，利用大样本遗传学研究确认两个IgA1分子关键的糖基转移酶基因通过多基因交互作用参与疾病的发生和发展。基于此提出了糖基转移酶遗传变异性通过影响IgA1分子的糖基化，进而参与IgA肾病发生和发展的遗传发病机制假说，为IgA肾病发病机制研究提供了新的理论基础。

　　此外，IgA肾病虽为最常见的肾小球肾炎，但目前缺乏特异性治疗。我们课题组通过前瞻性随机对照临床试验，发现激素联合ACEI能够更为有效地保护IgA肾病患者的肾功能，降低70%以上的肾功能进展。

　　点评：上述成果已经在包括Nature Genetic、Kidney Int、Am J Kidney Dis等国际著名杂志上发表论文20多篇，在国际上引起了较大反响，先后给予重点推荐和评述，有关治疗方案的研究也成为最新的IgA肾病全球治疗指南制定的重要依据。特别需要指出的是，本研究所目前正在牵头领导包括澳大利亚、英国、加拿大、印度以及美国等著名肾脏病学家参加TESTING研究。相信这项迄今为止国际上最大规模的IgA肾病临床治疗研究，对于国际IgA肾病的规范化治疗将具有深远的意义。 （吕继成  张  宏）