找寻肿瘤标记物的终南捷径

　　詹启敏 中国医学科学院副院长，北京协和医学院副校长，分子肿瘤学国家重点实验室主任，国家“863”高技术生物和医药领域专家组组长，国家“973”重大基础研究项目（肿瘤）首席科学家。 

林东昕 中国医学科学院肿瘤医院肿瘤研究所病因及癌变研究室主任、研究员，中国抗癌协会肿瘤病因学专业委员会主任委员。


沈洪兵 南京医科大学公共卫生学院院长，教育部长江学者特聘教授。获国家杰出青年科学基金、新世纪百千万人才工程国家级人选等称号。

　　不久前，国际权威学术期刊《自然-遗传学》（影响因子36）相继刊登了我国科学家在食管癌和肺癌全基因组关联研究上的两项重要进展。作为“863”重大专项的漂亮答卷，这两篇文章也昭示了我国学者在肿瘤基因组学研究上已跻身国际前沿。

　　多年来，人们一直梦想能够找到精准的肿瘤生物标志物，以便早期发现肿瘤的蛛丝马迹，尽早动手铲除癌魔；同时还可据此预测肿瘤患者的药物敏感性和预后，从而制定更为合理的治疗策略。然而，狡猾善变的肿瘤细胞却总与科学家们躲猫猫，让人们能用于临床的理想标志物成为稀缺资源。好在随着肿瘤基因组研究的不断深入，终南捷径离孜孜以求的学者们越来越近了。


　　找寻疾病遗传变异：从“定向垂钓”到“大网捞鱼”

　　中国医学科学院副院长詹启敏教授对于上述两项《自然-遗传学》刊登的成果以及其依托的全基因组关联研究（GWAS）平台生物芯片北京国家工程研究中心的评价颇高。作为揭示恶性肿瘤等复杂性疾病致病基因及其遗传易感性的最主要方法，GWAS对于阐明这些重大疾病的致病机理、鉴定其相关生物标志意义非凡，并可指导疾病预防、筛查和早诊、预后判断乃至靶向治疗。

　　肿瘤易感基因研究以往常采用候选基因策略，即假设一个特殊基因可能与肿瘤相关并试图找出关联，包括单基因单位点、单基因多位点、多基因多位点、通路为基础的研究等。通俗地理解，这就像用鱼饵去定向垂钓，但效率有待提高，因为对那些更多的未知基因位点这一方法有些力不从心。与之相比，GWAS则更像是用大网在捞鱼，极大提高了研究效率：它通过对患者和正常对照人群进行配对研究，选择全基因组范围内几十万甚至上百万个单核苷酸多态性（SNPs）位点进行基因型检测，分析遗传变异与疾病之间的关联，找出关键的疾病基因变异。

　　2005年《科学》杂志发表第一篇GWAS文章后，引起学界极大震动，由此打开了一扇新的大门。中国学者也在此浪潮中先后在肝癌、鼻咽癌研究领域应用GWAS取得了重要进展，此次食管癌、肺癌的高水平文章则再次展现了我国学者通过生物技术与临床资源系统集成取得的成就，高性价比完成了研究工作。


　　食管癌：烟酒+高危基因  风险陡增3倍

　　牵头进行了“十一五”国家“863”重大专项课题“食管癌全基因组关联分析和药物基因组学研究”的林东昕教授认为，全世界每年发生和死亡的食管癌患者一半以上在我国，因此找寻对付中国“特色”肿瘤的方法是科学家的社会责任所在。而他们的研究成果首次确认了在食管癌的发生过程中，存在着环境行为（土壤）与基因（种子）之间明确的交互作用。

　　尽管此前的研究已经明确证实，吸烟和重度饮酒是引起食管癌的危险因素，但在同样暴露于这些因素的人群中却只有少数个体发病，这表明食管癌的发生发展还跟患者自身的遗传因素有很大关系。如果能揭示导致食管癌发生的个人遗传因素，将有助于解释有人暴露于危险环境因素和生活方式会得食管癌（易感），而有人则不会（不易感）。同时，可以充分利用发现的遗传易感性因素作为预警标志，指导易感人群或个体尽量避免或减少不良生活方式和环境暴露，以预防肿瘤发生，还可以有针对性地开发靶向性的治疗药物。

　　林东昕教授的团队通过全基因组关联研究（GWAS）对超过1.2万个临床样本进行病例对照分析，最终确认了5个染色体区域的7个中国人群食管癌易感性位点。这些遗传变异与食管癌风险有显著的累加作用，其中有些变异与吸烟和饮酒这两个食管癌危险因素有显著的基因-环境交互作用，特别是染色体12q24上的基因变异（rs2074356）与吸烟和饮酒有协同作用，携带该危险基因型的人如果吸烟和饮酒，其发生食管癌的风险比吸烟和饮酒但不携带危险基因型的人高3倍，比携带危险基因型但不吸烟不饮酒的人高3.22倍。


　　肺癌：国人易感位点首次“浮出水面”

　　作为“肺癌全基因组关联分析和药物基因组学研究”的领衔者，沈洪兵教授联合国内6家高校和科研院所完成了首个中国人群的肺癌全基因组关联研究。他们运用与食管癌研究相同的GWAS技术平台，发现了4个染色体区域的6个遗传变异与肺癌发病相关，其中有4个致病位点为中国人群首次报道。

　　沈洪兵教授表示，尽管80%以上的肺癌可归咎于烟草暴露，然而仅有不到20%的吸烟者发展为肺癌以及非吸烟者和年轻人中也有肺癌的事实表明，不同个体对环境暴露的反应存在遗传易感性。虽然已有多个欧美人群全基因组关联研究揭示了肺癌的部分遗传易感性标志物，但其中一些并非亚洲人群的易感位点，而发现中国人群肺癌易感位点，并获得中国人群特有的基础数据将有助于为国人肺癌高危人群的筛查、早期诊断和早期治疗等提供数据支持，为肺癌高危人群改善生活方式和有效预防提供科学基础，并为药物研究提供候选靶标。


　　■延伸阅读

　　全基因组关联研究并未过时

　　尽管GWAS在重大疾病遗传易感性研究中取得了积极进展，一批疾病易感基因由此被“捞”了出来，上千篇文献陆续问世，但伴随着更新的技术平台——全基因组深度测序技术的逐步成熟，学界对GWAS的地位已经有了争议。

　　不过，大多数专家仍认为在肿瘤基因组学研究中，GWAS对于发现易感位点并进而找出特异肿瘤标记物来说，在相当长的一段时间内仍是终南捷径。一个被业内广为传播的桥段是，《自然-遗传学》杂志主编在不久前到访中国时，认为中国同行在GWAS研究方面“不是做得太多，而是做得太少”。林东昕、沈洪兵等表示，尽管全基因组深度测序“钓到”基因易感位点的机会更大，但其价格昂贵，难以进行大样本研究；同时数据采集量巨大，分析方法尚欠成熟；而假阳性率过高、验证成本过大也大大限制了其应用。因此，GWAS仍是用于发现复杂性疾病易感基因以及开展药物基因组研究的主流方法。

　　谈到这两项研究的临床转化问题，林东昕、沈洪兵等表示，通过检测遗传变异结合环境危险因素筛查恶性肿瘤的高危人群并及早采取干预措施在不久的将来是完全有可能的；同时还可以利用遗传变异筛选临床上与药物化疗敏感性及肿瘤复发、转移以及预后相关的生物标志物。这两个方面的研究目前正在进行中，且均已获得了初步的结果，希望能尽早造福肿瘤患者。詹启敏则希望，借助转化医学理念将基础研究成果转化为临床应用。这一过程还要继续推进，以使患者能尽早享受到研究成果，这也是国家立项开展本研究的根本目标所在。