肠促胰素类药物 全新的糖尿病治疗理念

　　糖尿病治疗面临严峻挑战

　　最新调查表明，我国糖尿病和糖尿病前期患病率分别为9.7%和15.5%，即中国现有9240万成年糖尿病患者和1.482亿成年糖尿病前期患者。同时，我国糖尿病患者降糖治疗的血糖控制情况也不容乐观。亚洲糖尿病管理中国协作组的研究显示，虽然2006年的糖化血红蛋白（HbA1c）控制水平（7.6%）低于1998年（8.7%），但总体达标率仍然较低，仅有26.9%的患者达到了理想的血糖控制水平（<6.5%）。更重要的是，现有糖尿病治疗面临多种挑战，如胰岛β细胞功能不断衰竭、患者血糖水平持续升高、降糖药物可能增加低血糖风险和患者体重增加以及继发性药物失效等问题。同时，糖尿病患者还可能伴有肥胖、高血压等多种心血管危险因素。为此，社会各界不断探索全面治疗糖尿病的新途径，其中，“肠促胰素”概念的兴起为糖尿病治疗提供了新思路。

　　肠促胰素以多重机制对抗糖尿病

　　肠促胰素经食物刺激后由肠道细胞分泌入血，是具有促进胰岛素分泌作用的一类激素。由于肠促胰素的作用，口服葡萄糖刺激的胰岛素分泌量明显超过静脉输注葡萄糖刺激产生的胰岛素分泌量，此现象被称为“肠促胰素效应”。人体中存在胰高糖素样肽-1（GLP-1）和糖依赖性胰岛素释放肽（GIP）两种肠促胰素。

　　GLP-1和GIP都可以促进胰岛β细胞分泌胰岛素，降低血糖水平。研究证实，GLP-1治疗2型糖尿病具有如下多种益处。1.改善β细胞功能，促进β细胞的胰岛素分泌及合成，以降低血糖。2.促进β细胞增殖和新生，抑制β细胞凋亡，从而增加β细胞总量。3.抑制α细胞分泌胰高血糖素。4.抑制肝糖生成。5.葡萄糖依赖性的降糖作用，即当血糖浓度较低时，不再促进胰岛素释放，有效减少低血糖发生率。6.延迟胃排空和胃肠蠕动，延缓食入营养物质的吸收，降低餐后血糖增幅。7.增加餐后饱腹感的持续时间，抑制食欲、减少能量摄入，从而减少患者体重。8.降低收缩压、改善血脂谱等，进而减少心血管病危险因素。而GIP由于对2型糖尿病患者β细胞的作用较正常人显著下降，故限制了其临床应用。

　　药物研究已克服迅速失活难题

　　基于GLP-1的各种作用特点和2型糖尿病患者GLP-1分泌减少的现象，表明其可作为2型糖尿病治疗的崭新武器。但是，天然GLP-1的稳定性较差，体内二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)可使其迅速失去活性。对此，学者们提出增强GLP-1作用的两种策略：合成GLP-1受体激动剂（GLP-1类似物）和生产DPP-Ⅳ抑制剂。

　　目前，GLP-1类似物主要包括利拉鲁肽和艾塞那肽两种药物。利拉鲁肽是长效人GLP-1类似物，与人GLP-1有97%的同源性，半衰期为12～14小时，每日1次注射就能够显著降低血糖，同时保留了天然GLP-1的各种作用特点。在全球4000多名2型糖尿病患者中进行的临床研究证实，无论联合还是单药治疗，利拉鲁肽均能有效降低空腹、餐后血糖和HbA1c，并具有改善β细胞功能、减少患者体重、降低收缩压和调节血脂谱等作用；同时，利拉鲁肽治疗的轻度低血糖事件发生率很低，几乎不存在重度低血糖事件。艾塞那肽是一种人工合成的GLP-1类似物，与人GLP-1有53%的同源性，每日两次使用可有效控制血糖。临床研究发现，利拉鲁肽较艾塞那肽在降低空腹血糖及HbA1c方面效果更显著，而恶心及低血糖事件发生率更低。

　　DPP-Ⅳ抑制剂，通过抑制DPP-Ⅳ的活性，以阻止DPP-Ⅳ对内源性GLP-1和GIP的灭活作用来维持GLP-1和GIP的生理浓度，从而发挥降糖作用。DPP-Ⅳ抑制剂有降低血糖、改善β细胞功能、不增加体重、低血糖发生率与安慰剂相似以及胃肠道不良反应相对少等特点。但由于其依赖于内源性GLP-1浓度，故降低HbA1c的强度比GLP-1受体激动剂小。

　　总之，肠促胰岛素类药物具有显著降糖、改善β细胞功能、降低低血糖风险、减少体重、降低收缩压等作用特点，在改善血糖控制的同时，还可为糖尿病患者带来多种降糖外的益处，解决了现有降糖治疗存在的多种问题，其在糖尿病治疗领域必将拥有广阔的应用空间。