临床需求 转化研究的前提

近年来，转化医学的热潮一浪高过一浪。然而相对于大量基础研究成果而言，能够最终顺利转化并用于临床的往往是凤毛麟角，研究设计与临床需求脱钩被认为是其关键原因。几项来自广东省人民医院的研究已先后转化到临床，这种以临床需求为导向的转化研究能为我们提供不少启示。


　　肺癌靶向治疗 基础与临床的顺利转化

　　由于具有更明确的针对性和更好的疗效，肺癌靶向治疗如今已成为热门话题，我们团队也较早开展了相关研究，并积累了大量数据。

　　2001年，我们尝试使用分子靶向药物——表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKI）gefitinib治疗晚期非小细胞肺癌，并在2003年的美国临床肿瘤学会（ASCO）年会中，首先提出靶向治疗“优势人群”的概念，并相继在多个杂志、报纸上进行了报道。

　　随后，国际两大顶级学术期刊《科学》和《新英格兰医学杂志》上相继发表了表皮生长因子受体（EGFR）活化突变能够预测gefitinib敏感性的文章。我们的研究发现，中国人NSCLC的EGFR突变率为30%，非吸烟腺癌患者突变率高达60%，东亚人种EGFR的突变率明显高于高加索人种的10%。这一发现不仅从分子水平解释了为什么gefitinib在东亚人中的疗效优于欧美人群，也使得亚洲在该研究领域占据了得天独厚的人种资源优势，受到了史无前例的关注。

　　2009年，我们和香港中文大学等联合发起的国际多中心临床研究IPASS结果发表在《新英格兰医学杂志》上。结果显示，gefitinib治疗EGFR活化突变阳性患者的有效率达71.2%，而治疗EGFR活化突变阴性患者的有效率仅为1.1%，充分肯定了EGFR突变在预测疗效中的地位，被称为肺癌靶向治疗的里程碑。

　　在大量研究的基础上，我科自2007年起将EGFR突变检测列为治疗前常规检测项目；2009年成立了华南临床基因检测中心后，又进一步将检测项目从单纯的EGFR活化突变拓展为T790M耐药突变、cMET扩增、KRAS突变、ALK融合、BRAF突变、PI3K突变等多种生物标志物相结合的靶向治疗疗效预测体系，直接指导临床靶向治疗的应用，真正实现了基于患者基因特征制定“量体裁衣”式的个体化治疗。目前已累计检测患者3000余名，并为国内十几所医院培训了技术检测人员。去年年初，在我们的推动下，广州市成为全国首个将EGFR-TKIs纳入医保范畴的城市，这不仅给家庭贫困的患者带来了福音，也有效促进了有限社会医疗资源的合理使用。

　　点评：将扎实的基础研究成果顺利转化应用于临床实践，才能实现研究的价值。当科技能引导政府决策时，则可以让研究价值得到最大化、最合理的体现。目前本肺部肿瘤专科已建立完善的、临床与科研紧密结合的转化性研究平台，与美国NIH、哈佛医学院、Dana-Farber癌症研究所以及多个国际医药公司研发部门开展合作，未来将有更多研究成果不断向临床应用转化。

　　周  清副教授  吴一龙教授


　　复杂先心病 外科救治效果显著提升

　　在我国，由于先天性心脏病病情复杂、救治风险高，在很长一段时间内先心病的外科治疗仅限于大龄儿童及简单病例。近十年，体外循环技术、围术期心肺脑等重要脏器保护技术、复合技术（Hybrid）等都有快速发展。为了评价这些新技术是否适用于先心病的治疗，以及它们的临床效果，“十一五”期间，我们牵头承担了国家科技支撑课题“提高新生儿及小婴儿复杂先心病外科疗效的临床研究”，初步制定了我国新生儿及小婴儿复杂性先心病外科治疗指南。

　　在这一系列研究中，我们建立、改进了十几种新术式，使手术成功率明显提高。在1992~2006年研究期间，住院治疗死亡率由13.6%下降至4.7%；年手术例数由22例升至620例；手术平均年龄由27.7月下降至12.6月；手术平均体重由10.2公斤下降至7.2公斤，其中非体外循环手术的最低体重为1.09公斤的早产儿动脉导管未闭结扎术，体外循环手术最低体重为1.12公斤的早产儿肺动脉闭锁型法乐氏四联症根治术。

　　点评：本组研究初步建立了符合我国国情的新生儿及小婴儿体外循环技术及围术期心肺脑等重要脏器保护技术规范，初步建立了外科治疗指南。提高了新生儿及小婴儿心脏手术的外科治疗数量及其在小儿心脏外科中所占的比例，提高了新生儿及小婴儿心脏外科手术疗效，使我国与发达国家在新生儿及小婴儿心脏外科领域的整体差距明显缩小。陈寄梅教授


　　先心病高危因素 仍在苦苦求索中

　　目前先心病（CHD）的确切病因尚未完全明了，多数学者认为90%以上CHD是在遗传和环境因素共同作用下形成的，即大多数CHD存在高危因素。2007年美国心脏学会在先天性心脏病与非遗传危险因素新认识的报告中指出，有较多研究证实的先心病危险因素有：母亲感染风疹，母亲患苯丙酮尿症、糖尿病，使用镇静剂、消炎痛。尚有研究显示，妊娠早期感染等十几种因素可能与先心病发生有关。

　　为进一步建立与完善我国先天性心脏病防治网络，了解和掌握包括胎儿与新生儿的先心病流行病学状况，筛查有价值的先心病高危因素，我们团队通过病例－对照研究收集先心病危险因素，对多种危险因素进行了探讨。

　　研究中，我们重点选择了几个发病率较高、工厂较多的人群及经济条件不同的人群进行整群抽样研究，比较不同人群CHD发病的差异，从而发现了重要的危险因素，为CHD的防治策略提供了依据。根据目前的发现，我们认为孕期高烧、病毒感染，服用抗生素、避孕药，饮酒，接触农药、化学制剂以及母亲生产死胎史、自然流产史、生产缺陷儿史可能是先心病的高危因素。

　　点评：以往类似研究大多在出生后开始研究环境因素，很难得出确定的结果。相对而言，这项包含胎儿、新生儿及儿童人群的随访研究应更容易找到确切答案。刘小清教授


　　超声心动图 先心病筛查得力手段

　　先天性心脏病是最常见的出生缺陷。近十年来我国先天性心脏病发病率呈上升趋势，据中国出生缺陷监测中心报告，2005~2009年，先心病在出生缺陷性疾病中已从原来的第5 位跃居首位。目前国内尚缺乏先心病单病种权威的发病率数据。2004年开始我们牵头组建了广东省先心病防治监测网，以心脏超声为主要诊断手段，监测了18万名出生婴儿，统计证实活产儿先心病发生率为8.27％。，与英美等发达国家接近，远高于中国出生缺陷监测中心2009年报道的2.9％。。

　　点评：在我国，胎儿先心病是产前检出率最低的畸形，胎儿超声心动图尚未普遍用于先心病的筛查。患有先天性心脏病的胎儿常在宫内死亡或自发流产，因此宫内胎儿心脏畸形的发病率要高于活产婴儿的发病率。由于畸形复杂或病情严重，一些患有心脏畸形的患儿往往生后已失去手术时机，或仅能行姑息手术，严重影响了患儿的生存和生活质量。随着胎儿心脏超声诊断技术的提高，妊娠12周就能准确发现心脏结构畸形，促使人们通过胎儿心脏外科挽救其生命。庄  建教授