肺癌诊治 艰难路上现曙光

　　王长利 天津医科大学附属肿瘤医院肺部肿瘤科主任，中国抗癌协会理事，中国医师学会胸外科分会常委。主要从事肺癌早期诊断、外科治疗、综合治疗及肺癌相关基础研究与临床研究。尤其擅长肺癌的各种疑难手术及肺癌手术的系统性淋巴结清扫术。  
 
　　很多类型的肿瘤近年来生存率都有很大提升，唯有肺癌表现差强人意，50年来仅仅提高了5个百分点。尽管短时间内难有质的飞跃，但如果能够在规范诊疗上做足文章，肺癌治疗有望迎来新的曙光。


　　低剂量CT  确诊率提高4倍

　　早诊对于肺癌生存率的提高极其重要，而确诊的模糊化却让肺癌的筛查成为“老大难”。我特别推荐病人在体检时尽量做低剂量螺旋CT，因为X线胸片结果中假阴性过多，体检科医生有可能无法发现隐匿性病灶，容易造成漏诊。

　　荧光技术、窄带成像、纤维共聚焦荧光显微内镜，以及支气管超声，使肺癌的检查方法大大改进，但由于价格昂贵，在国内大部分医院普及不现实。最为高效和便捷的筛查方法是对高危人群的定期体检，这是目前肺癌早发现、早诊断且提高患者长期生存率的唯一途径。

　　胸部X线检查以其经济、射线量小、无创等特点，与痰细胞学检查一起已经成为人们惯性思维中筛查肺癌的首选检查手段，但不可忽视的是其发现小肿瘤的敏感性较差。低剂量螺旋CT（LDCT）明显提高了对肺内非钙化小结节及支气管细微病变的检出率，对检出早期肺癌非常重要。

　　另一方面，低剂量CT筛查的假阳性结果及其导致的“过度诊断”值得关注。2010年，Croswell等发表的可行性研究显示：在肺癌筛查中，低剂量CT扫描一次的累计假阳性概率为21%，二次累计假阳性概率为15%。尽管争议仍存，但我们依然要清楚，LDCT的放射剂量仅是传统CT剂量的1/6，而其筛查阳性率是胸部X线的3倍，发现恶性病变是胸部X线的4倍，发现Ⅰ期肺癌是胸部X线的6倍。

　　淋巴结清扫  十分钟明确分期

　　有医生问我：Ⅰ期肺癌既然没有淋巴结转移，为什么还要清扫？我回答，你所谓的Ⅰ期是带引号的，因为影像学检查永远有一层神秘且未知的面纱，不能代替病理诊断。所以为了分期准确，精确指导术后综合治疗，一定要清扫。

　　在Ⅰ期非小细胞肺癌治疗中，包括Ⅱ期、Ⅲ期，手术都是至关重要的环节，目前依然是治愈肺癌的最主要手段。在这里特别强调手术的规范，不仅包括肺叶切除，还包括淋巴结的清扫。到底是否清扫淋巴结在Ⅰ期肺癌中争议很大，有一些医生误以为临床Ⅰ期肺癌没有发生淋巴结转移，认为清扫没有意义，其实这是不正确的。

　　首先，术前的影像学诊断不能百分之百确定是否存在淋巴结转移，即便术前采用PET-CT进行检查，但与术后病理切片相比，发现淋巴结的正确诊断率也仅为80%。而术前通过纵隔镜等有创检查所做的病理分期在我国还远未普及。

　　其次，只有行淋巴结清扫之后，分期才准确。肉眼永远不及病理切片精确。2010年美国学者发表的一项前瞻性研究结果显示：术中对纵隔淋巴结做冰冻快速病理检查，将无淋巴结转移的Ⅰ期肺癌随机分为两组，一组行系统性纵隔淋巴结清扫，另一组行淋巴结采样术，结果显示两组患者5年生存率没有统计学差异。虽然生存没有获益，但其真正意义还在于：系统性淋巴结清扫后的患者能够获得准确的病理分期，从而更好地指导术后综合治疗。同时国内临床工作量巨大，每个患者术中都做纵隔淋巴结的快速病理检查也不现实。

　　天津肿瘤医院在2000年到2003年的一项回顾性研究发现，Ⅰ期肺癌在没有淋巴结转移的前提下，淋巴结清扫的数量不同，术后生存率也不一样。究其原因，是受免疫功能和微转移的影响。 分析1638名行手术治疗的非小细胞肺癌患者的预后发现，随着淋巴结清扫数目的增加，生存相应获益，且具有统计学差异。总之，系统性淋巴结清扫不仅能分期准确，并可恰当指导术后治疗，最终提高生存率。

　　行系统性淋巴结清扫对于熟练的医生来说并非难事，从上纵隔到下纵隔做清扫，只需要十几分钟。在技术不成为壁垒的前提下，一定要有系统清扫意识。这不仅仅是对Ⅱ期和Ⅲ期的患者，Ⅰ期患者也同样应该遵循这样的原则。

　　获益与风险  辅助治疗双刃剑

　　术后辅助化疗带来了总生存率数字上较小的获益，但面对化疗药物带来的较大毒性，让人难以完全接受这个写在指南上的“规则”。医生应时刻铭记高效、低毒、个性化辅助治疗，而不去照猫画虎。

　　肺癌术后辅助化疗历经多年研究，奠定了其在肺癌治疗中的地位。一项历经10年、有12个中心参与、共纳入7334名非小细胞肺癌患者的多中心研究显示，非小细胞肺癌术后辅助化疗能够提高患者生存率。在术后化疗的5年生存率方面，辅助化疗组较对照组提高了3%~15%。2008年的一项meta分析则明确指出，术后5年生存率可以提高5.3% ，进一步分析发现Ⅱ期和Ⅲ期的患者获益最明显，而NP方案可以提高9%。虽然癌症相关死亡确实减少9%，但肺癌无关的死亡却也提高了1.45%。

　　针对术后辅助治疗获益人群少、毒性高等诸多不利，在临床工作中要适可而止。对于全肺切除，细支气管肺泡癌或者有并发症者不宜行辅助化疗。这也从一个侧面告诉我们，尽管指南上明确了辅助治疗的适应证，但面对具体情况我们还要理性对待，酌情考虑。因为指南不是死规则，我们应结合病人的具体病情，实施个体化治疗。

　　非小细胞肺癌患者70%发现时即为晚期，因此综合治疗对于提高肺癌总体生存率极为重要。近年来随着肺癌靶向药物的出现，对于不吸烟的腺癌患者，尤其是存在有EGFR突变的患者，能够明显改善生活质量，提高总体生存率。毒性反应较低的多靶点化疗药物也能使腺癌患者生存获益。这些新的药物，具有高效低毒的优势，为晚期患者的治疗带来了新的希望。

　　小细胞肺癌  也可做大文章

　　对于发病率不到20%的小细胞肺癌，较少有人问津。但通过近几年的观察发现，对诱导化疗后有缓解的患者再行手术，比非手术治疗及直接手术治疗效果更好。在小细胞肺癌的探索性研究上，将大有文章可做。

　　小细胞肺癌（SCLC）是原发性支气管肺癌中恶性程度最高的一种，占肺癌总数的15%~20%，吸烟相关性最强。诊断时60%多已属广泛期，多认为属全身性疾病。临床特点是生长迅速，淋巴和血行转移早，治疗效果与预后较差。规范的综合治疗是小细胞肺癌获得较好疗效的关键。

　　目前，外科手术在Ⅰ期小细胞肺癌的治疗地位是确定的，在Ⅱ期、ⅢA期小细胞肺癌的地位存在较大争议。近年来，多项回顾性研究显示，在局限期小细胞肺癌中，诱导化疗缓解的患者加外科手术，术后再给予化疗和放疗较非手术治疗可明显提高生存率。但目前尚没有关于诱导化放疗联合手术与同步化放疗治疗小细胞肺癌的前瞻性随机对照临床研究。

　　（朱永基整理）