后基因组时代——期待基因功能解读

　　田薇 中华医学会健康管理学分会抗衰老专业学组成员。先后在北京基因组研究所/北京华大基因研究中心参加国家重大课题“人类基因组计划1%项目”、国家自然基金资助项目“水稻基因组精细图”、国家“973”项目“SARS-CoV遗传与变异规律的研究”及“腾冲嗜热厌氧菌全基因组序列分析”等研究工作。  
 
　　自人类基因组计划（HGP）完成以后，生命科学进入“后基因组时代”，生物信息学、计算生物学、系统生物学以及合成生物学等崭新学科不断出现，并得到快速发展。本报记者日前就基因检测、个体化治疗等问题，采访了浙江大学-迪诺遗传与基因组医学研究中心副主任田薇博士。

　　崭新理念 重新诠释健康概念

　　随着对基因与健康关系的逐步了解，人们对于健康概念的理解也发生了一些变化，有学者提出健康合理的生活方式，应该是和个人所拥有的基因特性相匹配的。

　　美国著名基因医学专家Venter博士也曾做过基因检测，检测结果显示他的基因序列中有3个心脏病高风险基因和老年痴呆症基因 (并无家族史)。随后，Venter博士就开始服用他汀类药物以及其他降低血液中胆固醇的药物，来保护心脏和记忆力。

　　田薇博士认为，根据基因检测结果，每个人都可以发现自己遗传密码中的薄弱环节。但只要在自己的生活中通过不同方式尽量弥补这些不足，仍然可以长期保持健康。比如，与高血压相关的基因——agt基因t/t型的人群对食品中的盐很敏感，携带这种基因的人一天食盐量超过6克，就容易患高血压病。而如果指导这些阳性测试者改吃低盐饮食，就很容易避免患病。再如，乳腺癌的brca1基因，这种基因阳性的人在65岁时有80%的人会得乳腺癌。按美国医学会的检查标准，携带这种基因的人应从18岁起就开始每年做定期的重点专项检查，这样就可以尽早发现癌前病变，通过局部治疗避免乳腺癌的发生。

　　未来趋势 基于基因的个性化医疗

　　著名院士巴德年曾说过，未来的医生可能要开两张处方，一张是针对病人患病所开的传统治疗处方；一张是生活指导处方，即看完他的基因图谱后预见他对不同疾病的患病风险，然后对风险较高的疾病开出预防措施，指导他合理选择生活方式。

　　当我们还在认为基因检测仅仅是一个很时尚的健康理念时，在国外基因检测就已经非常普遍了。据田薇博士介绍，在美国，每年有将近500万人次接受基因检测。在英国，面向社会的全面基因检测制度已经开始施行。欧盟每年有超过70万人次进行基因诊断，建立了700多个基因实验室和900多个基因检测临床研究中心。在加拿大，针对疾病的基因检测已进入医保范围。人们期望通过基因检测能够对高危人群进行早期的有效预防干预，以降低最终的患病风险和治疗成本。

　　在临床用药的个性化指导方面，基因检测也将发挥重要作用。现行的用药模式是依据病情和医生的临床试验选择药物，适应症和计量范围则依据临床试验中多数人的结果或平均值而设定。换言之，药物和剂量对多数人有效，对少数人无效或有害，问题在于用药前无法知道你是属于“多数人”还是“少数人”。世界卫生组织统计，全球每天开出300万份无效或者错误处方，美国2004年统计药物不良反应致死人数是车祸死亡人数的两倍，因药物不良反应增加的医疗费用超过1000亿美元。今后，人们期待着通过基因检测提前预知那些“少数人”。

　　肿瘤治疗药物的基因检测是国内外研究和应用最多的，一方面是因为肿瘤观察疗效需要的时间长，依据疗效调整用药往往会贻误治疗时机；另一方面是肿瘤治疗药物 “窗口窄”，易发生毒副作用。目前一些针对肿瘤个体化治疗的基因检测项目已逐渐用于临床，并切实提高了肿瘤患者靶向及化疗治疗的有效率。

　　心理恐慌 基因检测的额外风险

　　除一些单基因遗传疾病外，大多数常见病、多发病，如高血压、心血管疾病、肿瘤等都是多基因疾病。对于这些疾病，多基因检测不是疾病诊断结果，只是风险预测因子之一。

　　基因检测作为一项新兴的疾病预测技术，在主动预防疾病的同时也具有一些自身的风险，主要体现在其心理风险比一般化验要大。英国曾经发生过这样的事件，一个不到10岁的小女孩被自己的父亲带去做乳腺摘除手术，因为父亲通过家族史分析以及基因检测，发现女儿可能会换上乳腺癌，这在当时的英国引起了轩然大波。其实基因检测并不是非白即黑的概念，而是一种概率统计、风险评估，要理性科学地对待和干预。

　　记者搜集资料也发现，科学家对做乳腺癌检测的受检者做了研究，发现携带乳腺癌基因的受检者，在知道检验结果后3~6周会出现持续的焦虑、抑郁或者失眠。甚至有些检测后没有发现这种基因的妇女也会对自己是否具有罹患乳腺癌的风险表示怀疑。发现与严重疾病相关基因阳性对受检者有可能造成严重的心理承受问题。因此，如何规避这种心理恐慌风险，也是基因检测需要面对的问题。阐明检测基因的意义，正确评估患病风险，并给予受试者合理的生活方式指导、定期体检建议，以及心理疏导，对预防疾病的发生和及早发现疾病可起到积极的作用。

　　田薇博士介绍，除了外伤性疾病，其余的疾病都与基因有关系。到目前为止，医学家已经发现6000种与疾病相关的基因，但能够在临床实践中做出诊断和检测的只有1100种左右。尽管对于单基因疾病的诊断和预测技术已经成熟，但对于很多种多基因疾病来说，基因检测不是诊断标准，只是风险预测因子之一。而且如果像某些美容院进行的基因检测那样，只挑少许基因片段测序，相关基因覆盖率还达不到30%，它的预测价值也会大打折扣。比如现在已知的乳腺癌相关基因约60个，从中选择三五个基因检测，即便都是阳性，也不会有什么实际意义。因此，选择正规机构检测，并且能够正确认识检测结果的意义，才能更好地避免检测后的心理恐慌。

　　待解谜题 基因功能的成功破译

　　在后基因组时代，对于基因功能的解读，以及基因转录后编码蛋白质的功能解读，都将是一个硕大无比的工程，未解的谜团比比皆是，而无限的科研资源也蕴藏其中。

　　人类基因组计划结束后，人们仅仅是看到了那两米多长的遗传密码。面对这个密码，人们更想知道它们到底代表着什么，变异基因编码的蛋白会有什么样的不同，不同的蛋白会怎样影响我们的身体等。如今，各国学者都争先恐后地奔向了后基因组时代，他们把研究目标指向了基因功能的解读。几乎每天都会有2~3个新的与疾病相关联的基因功能被发现、被阐释，然而到什么时候才能真正看清这部天书，谁也说不清。