戈谢病治疗手段新探索

戈谢病（GD）是溶酶体贮积病（LSD）中最常见的一种，为常染色体隐性遗传病。20世纪80年代以前该病还像很多遗传病一样，无特效治疗办法。随着分子生物学及生物制药等领域的进展，其诊断及治疗已经有了长足的进步，目前已成为遗传代谢病中为数不多的几个可治性疾病之一。

　　酶替代治疗 疗效明确

　　自1992年以来，酶替代治疗（ERT）已经成为戈谢病的标准治疗方案。过去的十余年，全球有5500多名病人接受该疗法，治疗结果已经证实规律静脉应用β-葡糖脑苷脂酶（注射用伊米苷酶，思而赞）进行替代治疗的安全性和有效性。大部分病例脏器受累表现显著缓解，贫血、血小板减少以及肝脾肿大等症状明显恢复。Weinreb等报告1028位戈谢病1型患者应用ERT治疗2～5年效果明确，且5年时评价效果依然稳定。北京儿童医院ERT治疗得到了同样乐观的结果，治疗5年以上的52名Ⅰ型病人肝脾及血象基本恢复正常，骨痛及出血症状完全消失，骨骼改变有60%的病人恢复。总体生存质量有了极大改善。

　　但ERT药品价格昂贵限制了其临床应用。阿根廷报告因故中断ERT治疗15～36个月的5名患儿又出现肝脾大、贫血、生长发育迟滞等表现，而再次应用ERT症状恢复不很满意。需要指出的是，戈谢病合并严重肺疾病不推荐应用ERT。

　　减少底物治疗 可用于成人轻症患者

　　葡糖脑苷脂合成抑制剂是一种小分子制剂，它通过减少葡糖脑苷脂的合成而减少戈谢细胞的生成，其产品N-丁基-脱氧野尻霉素已通过美国FDA以及欧洲EMEA认证，应用于成人轻症患者。该药不良反应为腹泻、感觉异常、轻微震颤以及轻微呕吐等，一般通过调整饮食就可以控制。另外，脱氧野尻霉素的衍生物即神经酰胺类似物已经完成Ⅰ期临床试验，初步结果令人满意。但是理论上讲，长期应用葡糖脑苷脂合成酶抑制剂对人体是有害的，特别是对生长发育中的儿童，故尚未批准用于儿童。

　　基因治疗 临床应用仍需时日

　　由于本病病人都有基因缺陷，目前又有方法可以检测到异常基因，因此，用一个健康的基因组去替代缺陷基因是治愈GD的一个方法，近年也有一些可行性的相关研究。在小鼠模型上进行基因治疗已被证实可以阻止疾病发展。引人注目的是，这个治疗方法可使葡糖脑苷脂酶水平正常，而且可以观察到治疗后5～6个月骨髓、脾、肝等戈谢细胞浸润消失。我们研究的小鼠1型GD模型将成为一个可用于细胞和基因治疗研究安全和有效的工具。另一项研究已开始探索将与1型戈谢病患者细胞的葡糖脑苷脂酶基因通过逆转录病毒转导入CD34 +细胞的可行性和安全性研究。不过因基因插入可能导致病毒污染或诱发突变以及恶变，因此基因治疗临床应用于戈谢病患者尚需时日。

　　造血干细胞移植 尚属初步探索

　　通过造血干细胞移植治疗本病从机理上是可行的治疗方法。Tsai P 等报告了一位23个月的西班牙裔女孩因为戈谢病亚急性神经性病变及内脏迅速进展接受其哥哥的骨髓进行了造血干细胞移植。骨髓移植1个月后，遗传学分析造血干细胞表明完全、稳定植入。随诊24个月其临床、生化、酶和组织学研究表明内脏改变几乎完全矫正，而且神经病变没有任何进展。但骨髓移植24个月发生了致命的败血症。尸检结果显示戈谢细胞在肝脏、淋巴结、肺稀疏集群存在。研究结果提示，通过骨髓移植这种酸性β-葡糖脑苷脂酶基因，可以引入到自体戈谢病患者多能性干细胞中。但到目前为止，国际上并没有远期治疗成功的相关报告。