中药注射剂危局：九成企业面临出局？！

润宝医疗网9月28日讯　“最艰难的时候已经过去”，国内某医药上市公司董秘这样对界面新闻记者说起自家的中药注射液板块业务。 　　但这似乎不能代表这个正处于前所未有严控下的行业。 　　纵观A股上一些中药注射液的代表性药企的中报，大多在营收与净利上与上年相比出现了下滑，或是虽然公司整体数据平稳，但中药注射液板块业务大幅下滑。 　　被列入辅助用药目录、进入医院重点监控药品目录、多个产品被要求修订说明书增添不良反应，而在一系列严控政策下，中药注射液的行业洗牌也正在加速，当小企业被迫离场之后，优质企业有望在瓜分空缺市场中占得先机。 　　业绩惨淡 　　在一众中药注射液上市公司中，大理药业应该是当下日子最不好过的几家之一。大理药业的半年报显示公司上半年实现营收2.03亿，较上年同期增长56.04%；但净利润仅为88.58万元，较上年同期减少3028.49万元，骤减97.16%；而净利润扣非后更是亏损313.8万元，同比下降110.26%。 　　2017年9月，大理药业上市，作为大理第二家上市公司，一时风头十足。 　　事实上在上市当年大理药业业绩就出现下滑，其2017年年报显示，大理药业当年实现营收2.73亿，同比减少1.1%；归属于上市公司股东净利润4445.25万元，较上年同期减少1771.32万元，同比减少28.49%。 　　大理药业的主要产品是醒脑静注射液、参麦注射液和亮菌甲素注射，前两者均为销量靠前的中药注射液大品种。大理药业称，受“两票制”、用药限制政策和医保控费措施的影响，主要产品销量大幅下滑，导致公司净利润大幅下滑。 　　从个中药注射液上市公司的2018年中报看，大理药业只是行业的现状的一个缩影。如注射用血塞通冻干粉针被列入限制二级以上医院使用的范围，受此影响该品种销售量下降26.13%。 　　类似的情况还有中恒集团，其上半年营业收入15.11亿元，较上年同期大幅增长61.71%，但净利润 3.37亿元同比下降12.81%，其生产中药注射剂血栓通系列产品的子公司梧州制药同期净利润为净利2.71亿元，与去年同期净利3.72亿元相比下降近4成。 　　此外，丽珠集团的参芪扶正注射液2018年上半年营业收入下降34.66%，上海凯宝、益佰制药同期业绩也出现了一定程度的下滑。 　　按照《中国药典》解释，中药注射剂是指以中医药理论为指导，采用现代科学技术和方法，从中药或天然药物的单方或复方中提取的有效物质制成的注射用制剂。 　　国内某知名中药厂家向界面新闻表示，中药注射剂发展至今，已经形成一个巨大的市场。目前销售规模在800亿元左右，140多个品种1000多个批文。据其提供的数据显示，截至2017年排名前20的中药注射液品种中，仅有注射用丹参多酚酸盐、康莱特注射液等5个品种的销售额在2017年实现了增长，而在2016年则是仅有5个品种的销售额出现同比下滑，其整体趋势可见一斑。 　　面临严控的中药注射液 　　今年以来，国家药监局相继对多个中药注射液品种发布了修订说明书的公告，其中包括血塞通注射剂、血栓通注射剂、清开灵注射剂、注射用益气复脉（冻干）、天麻素注射液、丹参注射液、双黄连注射液、柴胡注射液、参麦注射液等。 　　众多中药注射剂被要求修订说明书的背后则是其不良反应一直备受关注。据《国家药品不良反应监测年度报告（2017年）》，2017年中药不良反应/事件报告中，注射剂和口服制剂所占比例分别是54.6%和37.6%。从药品不良反应/事件报告涉及的药品给药途径分布看，注射给药占整体报告的64.7%，严重报告中涉及注射给药途径的占77.6%。 　　国家食药监总局药品评价中心毕凤兰曾公开指出，中药注射剂大约80%是在国家实施新药审批办法前开发的品种，当时研发水平和科技条件有限，生产工艺和质量研究不太完善，某些品种临床试验数据支撑力远远不够。 　　某大品种中药注射液生产厂家的一位高管对界面新闻表示，“从伦理上讲，如果能让病人获益，哪怕是存活期比现有药品多延长一天也应当批准（上市），如果效果没有现有（口服）的产品好，那这个药就没有存在的价值”。“要建立科学的评价体系、包括研发，药学研究，工艺，质量标准，作用机理、安全试验、有效性等”，这位高管表示。 　　不良反应多、修改说明书，医保受限，列入辅助用药目录等都让中药注射液大受影响。 　　2017年新版医保目录中，国家对39个中药注射剂做出了严格的报销使用范围限制，其中26个临床常用的大品种均仅限二级以上医疗机构使用，并做了重症、病种的限制。 　　实际上，在2017年排名前20的中药注射液品种均有受控的情况，被限制病种，或者限制使用的医院。除丹参川芎嗪注射液，注射用红花黄色素，参芎葡萄糖注射液，大株红景天注射液在增补目录之外，剩下的全在医保目录。 　　 “辅助用药”虽没有明确定义，但近两年来多省市陆续出台辅助用药名录，明确限制使用辅助药，其中大量中药注射剂被列为 “ 辅助用药 ” 。 　　中恒集团在解释2018年上半年业绩下滑的时候就指出，国家医改政策频频出台，医保控费、严控药占比、药品零加成、一致性评价等政策调整及药品标准和监管政策的进一步提升使得医药行业增速明显放缓，其中对中药注射剂的政策趋紧，新医保限制使用、重点监控、临床路径、取消门诊输液等将使得中药注射剂行业销售面临压力。 　　随着国家对制药质量要求的日渐提高，中药注射剂临床使用受限的政策也越来越趋紧。 　　2017年10月，中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，提出要严格药品注射剂审评审批，根据药品科学进步情况，对已上市药品注射剂进行再评价，力争用5至10年左右时间基本完成。中药注射剂的一致性评价工作正式被提上日程。 　　在原国家食品药品监督管理总局今年3月份对外发布的《2017年度药品审评报告》中，又指出，2018年重点开展的工作内容就包括研究启动中药注射剂再评价工作，制定再评价技术指导原则。 　　弗若斯特沙利文中国区总裁王昕认为这些措施显示了国家对这一领域的高度关注和监管收紧。国家对中药注射剂安全性再评价的方案已经初步形成，在确证了有效性和安全性后，中药注射剂才能呈现良性发展。 　　药之过？人之过？ 　　但是如何确证安全性和有效性？缺乏标准，是中药注射液乃至中药行业存在已久的问题。 　　当下的中药注射剂中往往存在很多未知的成分，很多中药注射剂中发挥作用的成分并不明确，有时是多种成分共同起作用，这给质量标准的制定造成了一定的困难。 　　而在工艺上则表现为在原材料中药材采购、生产线等多环节。中国没有一个完整、统一、明确的加工炮制质量标准。操作人员的工作经验和技术水平直接对中药材的质量造成影响。不同厂家加工出的药材质量不同，即使是同一厂家不同批次也会有一定的差异。 　　中药材作为中药注射剂的原料，其质量对产品的安全性、有效性具有很大的影响，但中药材质量的好坏受到产地、采摘时间、炮制方法、储存运输、存放时间等多种因素的影响，中药材中有效成分和无效成分的含量会因这些因素的改变而产生明显不同。 　　根据《中药、天然药物注射液基本技术要求》，多成份制成的中药注射液，总固体中结构明确成份的含量应不少于60%，可测成份应大于总固体量的80%，经质量研究明确结构的成份，应当在指纹图谱中得到体现，一般不低于已明确成份的90%。 　　标准化运作的缺乏给人为因素留下了相当大空间。 　　一家上市中药企业董秘告诉界面新闻记者，自家的中药注射液在提取上采用的是德国进口的全自动化提取罐，“但有些小厂还是用熬制的方法”。另一家药企则指出，很多厂家在生产中为了增加有效成分溶解度或者提高制剂的稳定性，常添加助溶剂、稳定剂等辅料，这也在一定程度上造成不良反应的发生。而在这种情况下，由于很多中药注射剂主要成分并不明确，多种成分由于其有效性和安全性尚且是未知数，如果通过静脉注射，绕过了肠胃屏障，直接进入血液，必然存在安全隐患。 　　据了解，按照目前的规定，有些药物只能对其中的某种成分含量进行限定，甚至有些可测定的含量很低，不足以控制产品质量。而在制备过程中产生的杂质，有害物质等均可引起不良反应，但没有明确的规定来限制其含量。除含量测定外，其它检查项目也存在问题，比如大多数中药注射剂都有颜色，这会影响澄明度的检查。 　　同时中药注射剂的鉴别项目也存在专一性差的问题。具有一定优势的指纹图谱由于存在可靠性和判断标准等未解决的问题，未能得到推广。在现有的质量标准约束下，很难保证药品的安全。有部分厂家虽然通过了GMP认证，在配套设施上达到了标准，但是生产过程中往往不严格执行，存在管理漏洞，很可能造成药品质量方面更大的问题，这也暴露了相关部门在监督管理方面的不足。 　　多次受到关注的中药注射液热原问题，就有业内人士直言“热原反应完全是可以杜绝的，在工艺上是可以解决的”。 　　去年被召回的喜炎平中药注射液，问题出在“热原不符合规定”。热原属于细菌代谢物，如果注射液中有热原存在，在输液的过程中就会发生热原反应。热原反应的主要表现为患者突然出现发冷、寒战、面色苍白、四肢冰冷，继之出现高热，体温可达40℃以上，严重时可伴有恶心呕吐、头痛、四肢关节痛、皮肤灰白色、血压下降、休克甚至死亡。出现热原的主要原因是原料带入。 　　如果说成分与有效性问题是植物药无法抹去的自身属性，那么操作上的不规范则更像是“人之过”了。 　　神威药业董事长李振江曾对媒体表示，中药注射剂的使用需要望闻问切。在中药注射剂的使用过程中，部分医生不注重配伍使用（在药剂制造或临床用药过程中，将两种或两种以上药物混合在一起称为配伍），如果使用了中药注射剂，再使用抗生素、激素之类，可能会产生不良事件，但这不能归为中药注射剂的问题。而运输或储存不当、过度使用也可能导致中药注射剂不良事件的产生。 　　2017年新版医保目录在执行中对中药注射液做出了一些限制，如对部分中药注射液产品限制支付范围为二级及以上医院，许多地方也把一些中药注射液品种列入重点监控名单，医院也通过与医生绩效挂钩等方式对中药注射液的使用进行限制。 　　但在新版医保目录做出二级医院以上的限定之前，在基层专科医院中，中药注射剂使用范围及用药量都在逐年扩大和增加。 　　《健康时报》此前曾援引原国家食药监局药品评价中心专家孙忠实的话称：“比如有的注射液功效上写着"清热解毒"，医生在临床使用的时候，把它当做治感冒病毒的药。实际上，中医讲的"毒"和西医的"病毒"是两码事。”医生忽视配伍禁忌，混合配伍、超剂量用药和超疗程用药，护士忽视规范用药指导和操作。患者主动要求用药、随意调整输液速度，都可能引起不良反应和事件的发生。 　　《法治周末》则表示，中药注射剂严重不良反应多发生在县级以下医院，主要原因是基层医务人员受一些条件的限制，不合理用药的情况远比大医院多。 　　而一旦发生不良反应，基层医院的应对能力也明显要弱很多。 　　九成企业或出局 　　 “估计到今年年底的时候，可能有九成的中药注射液企业将会被淘汰，他们现在的日子非常难过。”文章开头所提到的那位董秘这样预测，而他所说的“最艰难的日子已经过去”除了作为大企业，能撑过政策冲击外，另一个潜在事实则是，在一些小企业被淘汰后，他所在的药企作为品牌企业则在占领这些空出来市场的过程中占据了先机。 　　政策的大方向上看，推进医药工业的集中化是不可逆的趋势，虽然美国50家药企的市场格局在国内看还是相当遥远，但整体性的行业洗牌小企业退出已是常态。 　　 “很多中小企业就死在生产过程中产生的交叉污染上，一条线生产多种产品，怎么可能完全洗的干净”。而在不断收紧的政策之下，要想活下去，提高标准，升级生产线是必然的选择，而这是个砸钱的事儿。这位董秘表示，自家的生产线做技改一个厂需要花费五六个亿。 　　据透露，如果使用先进的意大利灯检设备，灯检漏检率比传统人工灯检下降500倍以上，大大提升产品安全率，但一套就要五百万，小企业或者买不起或者没有意愿去投入巨资采购，显而易见，小企业“是不敢玩的，他们没有回旋余地”，退出或是被收购可能会是最后的结局。 　　随着监管趋严，中药注射液在未来如想继续保住目前的市场，再评价工作刻不容缓。而药品再评价耗费的不仅仅是资金，可能时间跨度也需要两到三年，对于企业来说，必将提高成本，尤其对于小型企业又是一道难关。 　　不过无论从政策层面，还是业内大多数人的观点来看，只有进行再评价才能彻底根治中药注射剂的安全、品质问题。与仿制药一致性评价类似，中药注射剂再评价启动后，如果不能按要求按时完成相应的临床研究，产品可能将失去继续销售的资格。 　　在7月6日召开的全国药品监管工作座谈会上，国家药监局局长焦红就在部署下半年工作中提到，启动药品注射剂再评价工作。 　　也有药企主动提出，无论是中药还是化学药，注射剂型的特点决定其不良反应发生率较高，同时，中药材所含的植物蛋白或有机质在人体内可形成半抗原，所以过敏反应发生频率最高。应针对在研产品积极提高药物非临床研究和临床研究质量，确保研究结果的真实性、完整性和可靠性；已上市产品积极提升质量标准，确保中药注射剂的产品质量，构建上市后大品种再研究的方法与实施路径，既是培育战略性品种的要素，也能更好地挖深产品“护城河”。 　　此外，对于现有药品来说需尽快建立不良反应风险分级制度，对于中药注射剂，有必要建立涵盖西医辨病、中医辨证及其他规范使用要素的风险分级体系和风险告知系统，并通过一定官方的或者行业组织渠道发布，让医生和患者都能比较明确哪些品种在当前有安全风险、风险的程度。 　　拥有大品种、有一定实力的企业相对来说更为积极。弗若斯特沙利文中国区总裁王昕指出，以中药注射液为主营的企业面临业务转型及结构升级的形势紧迫，许多中药注射剂大品种已经开始进行自证疗效的研究和再评价。 　　同时，为抵消严控下公司业绩的下滑，丰富产品结构、调整产品线也成了另一条出路。 　　华润三九、昆药集团在内的多家制药企业开始压缩中药注射剂的产品比例。根据华润三九2018半年度董事会经营评述，在辅助用药目录政策和招标降价等压力下，中药注射剂等非临床一线用药品种的销售和推广面临困难，公司继续调整产品结构，逐渐向健康养生、康复保健的两端延伸。"理洫王"血塞通软胶囊等优质口服产品业务占比逐步提升。原在处方药业务中占比较大的中药注射剂在营业收入中的占比已逐渐下降。报告期内，中药注射剂产品销量有所下滑，占营业收入的比重已降至约8%。 　　今年9月，拥有最大中药注射剂市场的步长制药发布了其生物药战略规划，称全产业化（天然药、植物药、中药、化药、生物药、医疗器械、互联网医疗、基因医疗等）将是一个必然的趋势，将全力打造生物制药全产业链，通过建平台、引人才、寻合作的模式，不断增强生物制药的研发实力。并声称在生物制药的投入为17.2亿元，一口气公布了其10个生物药在研管线。尽管根据其计划最快上市的生物药可能也要在2021年，多少代表了一个转型的方向。