探寻肝移植标准的理想边界

肝癌患者可通过肝移植手术挽回生命。但由于供肝短缺，术后复发风险高，国际上对肝移植受者的选择标准格外严格，要求单个肿瘤直径5厘米以下才可以进行肝移植手术。中国工程院院士、浙江大学医学院附属第一医院院长郑树森教授带领的科研团队经过近20年研究发现，肿瘤在8厘米以下的患者接受肝移植后仍可获得良好效果，而且肿瘤大于8厘米的肝移植患者中，术前血清甲胎蛋白≤400ng/ml成了一个分水岭，并由此提出了肝癌肝移植的“杭州标准”。

　　“杭州标准”认为，肝癌患者累计肿瘤直径≤8厘米就可以做肝移植。累计肿瘤直径>8厘米的患者，如果术前血清甲胎蛋白≤400ng/ml且肿瘤组织学分级为高或中分化，同样也可以做移植手术。

　　点评：我国肝癌患者占全球患者总数的40％以上。肝移植作为一种全肝切除技术，可以彻底清除肝内癌灶及残余的有癌变可能的肝组织，为不可切除肝癌的根治性治疗带来了希望。在西方国家，多数学者主张对肝癌患者从严掌握移植指征。我国肝癌发病率高且患者人群基数庞大，大多数患者确诊时已属中晚期并有乙肝肝硬化背景，根治性肝癌切除率低而术后复发率高，肝移植可能是他们最后的希望。

　　“杭州标准”在肿瘤大小的限制上超越了Milan标准，还引入肿瘤的生物行为学特点作为肝癌肝移植的依据之一。在增加了影响预后多个危险因素的基础上安全地拓展了Milan标准，使更多的肝癌患者能接受肝移植治疗，且取得了和符合Milan标准患者相似的长期生存率。前瞻性研究也证明符合上述移植标准的肝癌患者行肝移植根治率高，远期疗效较好，是肝移植的可靠适应证。


　　新策略防术后乙肝复发 每年省15万

　　用乙肝免疫球蛋白（HBIG）防治肝移植术后乙肝复发，效果令人满意。但长期大剂量应用HBIG存在费用昂贵（术后第一年约10万美元，以后每年5万美元）、使用不便、易诱发HBsAg变异等问题。核苷类似物（拉米夫定）价格相对低廉、耐受好，但是35%～90%的患者长期使用可引发由乙肝病毒（HBV）聚合酶变异导致的HBV耐药，继而使HBV复发。近年来，大剂量静脉HBIG与拉米夫定联合用药方案进一步降低了术后HBV复发率（术后3年复发率<10%），但仍存在医疗费用高昂的问题。

　　依据中国国情，研究团队借鉴国外经验，在国际上首次提出并使用小剂量乙肝免疫球蛋白联合拉米夫定预防乙肝复发方案，在大大降低费用的同时，可有效降低肝移植后乙肝复发率，一年乙肝复发率从27.4%降为8.6%。

　　团队下一个研究目标是通过不同基因分型来为肝移植后的患者选择用药。术后患者的用药按照基因来配，做到个体化用药，最终提高治疗效果并降低治疗成本。

　　

　　点评：HBV相关性终末期肝病占我国肝移植的首位。肝移植术后如不积极预防，80%的患者在一年内乙肝复发。在国外，通常采用拉米夫定或者拉米夫定加大剂量HBIG的方法来预防肝移植术后乙肝复发。采用拉米夫定单一用药预防肝移植术后乙肝复发效果并不理想，有约20％的乙肝复发率；而采用拉米夫定加大剂量HBIG的方法来预防肝移植术后乙肝复发，虽然效果尚可，但费用太高，且不太适合我国的肝移植受体。

　　本研究在国际上首次提出并使用小剂量乙肝免疫球蛋白联合拉米夫定预防乙肝复发方案，有效降低了肝移植术后乙肝复发率。相比美国的治疗方案，每年可为患者节省15万元。


　　肝移植后胆道并发症 减少7成多

　　研究团队深入研究了肝移植术后胆道并发症的机理和防治措施，进行了肝移植术后胆道并发症的临床病理因素分析和预警体系的研究。

　　历经十余年科技攻关，创新一整套肝移植术后胆道重建的外科技术，施行前壁间断、后壁连续、胆总管－胆总管端端吻合联合肝动脉、门静脉同时开放技术，既保证胆道血供，又充分把握对位和弛张，有效降低了胆道并发症发病率。在胆管吻合技术上突破传统，进行了胆管－胆管对端吻合中留置“T”管和不留置“T”管引流的随机对照临床研究，认为不留置“T”管可以明显减少肝移植术后胆道并发症的发生。在国内率先放弃“T”管引流用于肝移植胆道重建，取得了满意疗效。技术创新有效减少了肝移植术后的胆道并发症，也提高了肝移植病人的长期存活率。

　　点评：胆道并发症是肝移植后最主要的并发症，是肝移植中最为薄弱的环节，一旦发生，严重影响受体生活质量，甚至可造成移植物快速失功而需进行再次移植。因此胆道并发症发病率是衡量肝移植开展水平的标志性指标。肝动脉并发症与胆道并发症休戚相关，移植后早期肝动脉血栓形成可致严重的胆道并发症。郑树森院士创新及改良肝移植术后胆道重建的外科技术，胆道并发症发病率由18.6％下降为5.8％，有效降低了手术并发症所带来的移植器官慢性失功，从而极大改善了受者的生存期和生活质量，也产生了极好的社会效益。该技术已推广辐射到全国其他移植中心。


　　合理分配供肝 防小肝综合征

　　小肝综合征可造成肝移植失败、受体肝功能衰竭需要急诊再次肝移植等严重后果。可能的病理生理机制是持续性门静脉高压和过度门静脉灌注，导致肝窦内皮细胞和Kupfer细胞损伤，释放炎症细胞因子，损伤肝细胞和肝窦内皮细胞，形成恶性循环，影响肝细胞再生。

　　为此，研究团队摸索建立了一套控制门静脉压力、防治小肝综合征的方案。包括术前采用连续性肾脏替代治疗、人工肝改善全身状况，缓解门脉高压症；术中无肝前期限制输液量，维持中心静脉压小于5mmHg，无肝期维持MAP60～80mmHg，新肝期改善肝脏淤血；术后应用生长抑素等，获得良好疗效。

　　点评：小肝综合征是否发生取决于多个因素，既包括受体因素，也有供肝的影响，还与手术技术有关。为保证供者和受者双双平安，郑树森院士创新性地运用虚拟现实建模语言进行医学脏器三维重建，实现了三维医学模型的动态切割。他结合受者肝脏储备功能的吲哚菁绿的清除速度，精确评估有效供肝体积，发现受体获得60％的供肝、供体保留40％的肝脏是最为适宜的活体肝移植肝脏分配比例。其既可有效保障受体获得足够的肝脏、预防小肝综合征的发生，更可保证供体安全。（本组稿件由郑树森  周  琳  沈克震提供）


　　链 接——

　　肝癌肝移植标准之差异

　　近年来，全球各肝移植中心的研究结果都比较肯定肝移植治疗早期肝癌的疗效。现在的关键问题是如何定义早期肝癌。虽然大家都认为肿瘤的大小、数量、分级、血管浸润程度及有无肝外淋巴结转移与移植效果密切相关，但就具体标准而言仍有细小的差别。

　　1996年，Mazzaferro等推荐了米兰标准：单个肿瘤直径≤5cm或多发肿瘤少于3个且最大直径≤3cm，无大血管浸润，无淋巴结或肝外转移。这个标准的优点是疗效肯定，5年生存率在75%以上，复发率小于10%，便于临床操作。缺点是过于严格，一部分可能治愈的患者被排除在外，另外对肿瘤生物学特征考虑不足。

　　匹兹堡改良TNM标准，只将出现大血管侵犯、淋巴结受累或远处转移这三项中任意一项作为肝移植禁忌证，而不将肿瘤的大小、数量及分布作为排除标准，由此显著扩大了肝癌肝移植的适用范围。但在术前很难对微血管或肝段分支血管侵犯情况作出准确评估。一些中晚期肝癌患者可能由此受益，但总体生存率却显著降低，并因此减少了良性肝病患者获得供肝的机会。

　　此外还有旧金山加州大学Francis以影像学分期为依据的UCSF标准，美国器官分配网（UNOS）结合新的肝癌分期标准和终末期肝病模型建立的肝癌肝移植器官分配评分系统。后者不仅考虑了肝癌的进展情况，还结合患者的肝功能和全身状况进行综合评估，从而基本保证了符合米兰标准的肝癌与良性肝病有相对公平的机会获得供肝。

　　在实际工作中，各个移植中心很难完全按照某一固定的标准选择患者。如果拘泥于某个肝癌肝移植适应证的标准，可能会使一些患者失去肝移植机会。