分子影像学 帕金森病早诊的希望之星

作为常见的神经系统退行性疾病，帕金森病（PD）如能获得早期诊断和干预，可明显改善患者预后。然而，早期觉察到患者颅内的细微变化绝不是件容易的事情。英国脑库和加拿大临床病理研究发现PD的临床诊断错误率达到25%。因而，找到准确可用的PD早期诊断方法成为很多学者的梦想，其中分子影像学、嗅觉检测和经颅超声检测已成为近年研究的热点。


　　多巴胺能递质系统分子影像

　　PD的主要病理改变是黑质致密带多巴胺能神经元发生退行性病变，造成黑质纹状体通路中多巴胺能递质减少。在纹状体的多巴胺能神经元末梢中集中反映了帕金森病的一系列病理改变。在这些末梢中的一些酶和蛋白，可以被看做是帕金森病的生物学标记物。通过化学方法合成一些放射性配基作为示踪剂可以与这些酶或者蛋白结合，然后借助正电子发射断层扫描技术（PET）或者单光子发射断层扫描技术（SPECT）显示突触前和突触后多巴胺能系统的变化，就形成了多巴胺能递质系统分子影像。

　　多巴胺转运体显像、Ⅱ型囊泡单胺转运体显像对PD的早期诊断和亚临床诊断有较高的敏感度和特异度。如多巴胺转运体鉴别PD和多系统萎缩的特异性可达到90%。再如，正常对照的纹状体Ⅱ型囊泡单胺转运体示踪剂摄取率大约每年减少0.5%，而在早期PD患者的尾状核则减少44%，在壳核减少约70%，在黑质减少大约50%。

　　非多巴胺能递质系统分子影像

　　除上述通过分子影像技术显示PD在多巴胺能递质系统的病变外，PD患者还存在非多巴胺能递质系统的病变，应用分子影像技术也可以显示早期的特征性改变。比较常用的是应用定量脑葡萄糖代谢PET鉴别PD与多系统萎缩。小胶质细胞活化是PD的另一个重要病理特征，借助活化小胶质细胞的在体标志物也可鉴别早期患者。病理研究还显示PD有心脏交感神经节后失神经，因而心肌交感神经末梢评价也被用于PD早期诊断，这种方法鉴别PD和多系统萎缩方面的敏感度及特异度超过90%。

　　现有生物学标记物的问题

　　虽然分子影像技术等可以在体显示早期PD的一些特征性改变，但这些技术仍存在一些问题。临床诊断较明确的部分患者在某些分子影像学检测中是正常的。如多巴胺转运体PET显像曾被认为是检测早期PD的敏感标记物，但是大约10%临床诊断的新发PD多巴胺转运体显像正常。还有某些生物学标记物在正常对照者中显示有异常，如PD典型的黑质高回声超声信号也能在9%的健康对照者中出现。一些研究也显示，PD和其他不典型帕金森综合征中常发现生物学标记物的重叠表现。


　　嗅觉减退 亚临床阶段就已出现

　　嗅觉减退被认为是PD的另一种生物学特征，在出现典型的运动障碍特征之前嗅觉障碍常常已很显著。以嗅觉障碍作为PD潜在的生物学标记物可识别亚临床的PD患者。根据Braak的PD病理分期，嗅觉相关的神经组织是最早出现路易体病变的神经结构。

　　一项研究评价了夏威夷老年队列中嗅觉障碍与PD远期发病的相关性。结果显示，嗅觉障碍可能是检测那些处于PD高风险的老年人有用的早期筛查工具。另一项研究显示，7%的原发性嗅觉减退患者在随访4年后临床诊断为帕金森病。这些研究都显示嗅觉减退可作为PD的早期诊断以及亚临床诊断的重要标记物。目前国外已经有标准化的嗅觉检测方法。


　　经颅超声 临床应用前景被看好

　　经颅超声（TCS）已被证实是检测基底节和中脑病变的可靠而敏感的方法。在90%以上的帕金森病患者中，经颅超声可以显示特征性的黑质高回声，并且这种特征在病程中稳定存在。一项前瞻性双盲研究发现，TCS对于早期PD的诊断敏感度是90.7%，特异度是82.4%，阳性预测率是92.9%，诊断分类的正确率是88.3%。但由于经颅超声需要专门的设备，因此尚未得到广泛的应用。

　　近年一些学者提出了PD的“运动前期”概念。如果在这个阶段识别亚临床的病理改变，可以使得早期的神经保护治疗或者是以改变病程为目标的治疗成为可能。分子影像技术、嗅觉检测和经颅超声技术虽然尚不够完善，但无疑已经显示了良好的前景。


　　相关领域经典研究

　　经典研究1

　　CALM-PD研究比较了服用普拉克索或者左旋多巴两组PD患者在多巴胺转运体重吸收多巴胺进入突触前末梢方面的能力。结果显示，普拉克索组的纹状体123I-β-CIT摄取降低的速率比左旋多巴组减少了40%，而且纹状体123I-β-CIT摄取降低程度与UPDRS评分变化相关，提示普拉克索可能有神经保护作用。——《JAMA》

　　

　　经典研究2

　　应用多巴胺D2受体示踪剂的PET研究显示，新发PD患者壳核多巴胺D2受体结合有轻度增高，与疾病早期突触前18F-dopa吸收减少呈负相关，但在疾病中期多巴胺D2受体逐渐下降，到晚期则显著降低。PSP、MSA等帕金森综合征在疾病早期即出现纹状体的D2受体下降，与早期PD差异显著，但与中晚期PD有重叠。

　　——《Neurology》

　　经典研究3

　　REAL-PET研究显示随机服用左旋多巴或者罗匹尼罗的PD患者在基线时壳核以及尾状核的18F-dopa的摄取常数Ki无显著差异；服药两年后壳核18F-dopa的Ki在罗匹尼罗组下降13%，而在左旋多巴组下降20%。研究者认为罗匹尼罗减缓PD大约30%的发展速度。被研究个体的18F-dopa PET的图像重复性较好，因此可用于监测同一患者的病情进展。

　　研究还发现，在64%的PD患者中，PET诊断和临床诊断相符，对于进行性核上性麻痹（PSP）则提高到约70%。但是对于多系统萎缩PET诊断和临床诊断符合率低，提示18F-dopa PET在鉴别这些疾病方面的能力有限。该研究中，有11%受试者虽然临床诊断为PD，但壳核以及尾状核的18F-dopa的摄取常数(Ki)在基线时是正常的。

　　——《Mov Disord》