创新研发思路 针对耐药难题

　　蒋建东 中国医学科学院医药生物技术研究所所长、研究员。1988年获医学博士学位，1989~1999年在美国纽约大学西奈山医学中心肿瘤系学习工作。现主要从事针对感染、癌症和糖脂紊乱的新药研究。在国际学术期刊发表论文80余篇，专利10余项，两项药物研究成果投入实践运用。 
 
 
　　一直以来，抗感染药物研发注重靶向病原的分子, 而病原微生物的分子却常常变异形成耐药。两者之间的较量已经演化为一场道高一尺，魔高一丈的拉锯战。有没有一种迥异于传统思路、可以克服病原耐药的问题呢？也许有的。


　　耐药——人与致病菌的拉锯战

　　迄今为止药物研究的4项诺贝尔奖有3项颁给了抗感染药物（磺胺药、青霉素、链霉素），抗感染药物的重要性可见一斑。然而，自上世纪80年代后，病原微生物的变异愈演愈烈，成为全球医药卫生领域的重大科学挑战。要解决微生物对于抗感染药物的耐药问题，科学难度很大。这场人与病原微生物之间旷日持久的战争，何时才能找到答案？ 

　　作为曾拯救百万苍生的里程碑式的抗感染药物，青霉素及更多有效抗生素的相继问世，使细菌感染性疾病被有效控制。这也使人们对感染性疾病放松了警惕。这种乐观的情绪直到上世纪80年代，随着新发传染病不断暴发戛然而止。HIV、丙肝病毒、乙肝病毒时至今日仍无药物能将其从体内有效清除。几年后，SARS被首次发现，病毒引发的流感或禽流感又在全球肆虐。除了新发传染病的不断出现，病原微生物的耐药也让很多曾经有效的抗感染药物失去了杀伤力。

　　人们为了对抗体内的病原微生物就要使用药物，以杀死致病原；而病原为了生存就要变异，以适应药物的存在。因此只要使用的药物不能百分百杀死体内的病菌，哪怕只有微乎其微的漏网之鱼，其结果就是产生耐药。这些耐药病原在患者体内不断复制，达到一定数量后就会使病情反复，症状恶化。这是一场永无休止的战争，也是乙肝、结核等疾病难以治愈的症结之一。

　　抗病毒不再只是赶尽杀绝

　　科学研究不仅要有创新的意识，还要有极大的勇气。全新的想法一般没有经验可以借鉴，甚至广受质疑，但这也可能正好提示，这是在前沿探索。面对抗感染耐药这一全球性的挑战，更不能拘泥于既往的经验和知识，大胆的创新精神可能帮助我们找到答案。

　　2004年，美国盖茨基金会与国立卫生研究院联手推出了一项名为 “全球重大卫生挑战”的研究计划，旨在资助全球医学研究的领先者作出开创性工作，而病原微生物的耐药问题被列入全球14个重大挑战难题之一。蒋建东带领中国医学科学院医药生物技术研究所（药生所）的研究团队，根据以往抗病毒研究的工作基础开始准备。

　　在他们看来，与其一味地想方设法杀死体内的病毒却不断引发耐药株产生，倒不如改变思路，针对宿主细胞的成分研制一种药物，能够改变细胞的内环境，使之不适合病毒复制，病毒自然就会死亡。在这种策略下，由于药物治疗压力不在病原上，因此也不易引起病毒产生耐药变异。这个新的研究需要勇气——因为这种理论在先前的多种评审中均遭到质疑。

　　事实上，如果能够在宿主细胞内找到一种病毒需要而宿主细胞不太需要的蛋白，以此为靶点研制出针对宿主细胞这一蛋白的药物，就可能对耐药问题的解决产生重要推进。他们此前已经找到了一个蛋白，可以控制病毒复制，只可惜宿主细胞对这个蛋白也很依赖，因而缺乏实用前景。但这项工作至少部分确证了这一思路的可行性。终于，他们凭借这一新的抗病毒理念一举中标，开始啃这块“可能难以完成的”硬骨头。蒋建东也因此成为亚洲两位入选“全球重大卫生挑战”计划的首席专家之一。

　　不引发耐药的抗病毒药指日可待

　　“全球重大卫生挑战”计划的科学委员会由国际著名专家组成，包括多位诺贝尔奖获得者。能够获得该基金的支持，让药生所的研究人员们颇为骄傲：不仅在很大程度上为研究提供了重要的资金，也是对这个新理念的明确关注。

　　在这一科研设想诞生之初，他们就在以往研究的基础上做了大量回顾性工作。一种名叫苦参素的药物在上世纪90年代就被批准用于临床抗肝炎。经临床研究证实，其治疗乙肝效果明确，化学结构清楚，但机制不明。苦参素并不抑制乙肝病毒的逆转录酶，但患者在服用苦参素之后，病毒载量和转氨酶却下降很多。苦参素是否就是要找的那种药物——能够改变机体内环境，使之不利于病毒生存，从而控制病情？而苦参素又是如何改变宿主细胞的呢？ 

　　此前西方学者曾发现，人体细胞内有一种热休克蛋白（HSC70）能够帮助乙肝病毒复制。苦参素是不是通过减少人体细胞内的HSC70这一途径，来抑制乙肝病毒复制的呢？受到启发后，药生所的研究人员们反过来将苦参素作为探针，对HSC70进行了研究。结果发现，苦参素正是通过减少宿主细胞内HSC70的量来抑制乙肝病毒复制的。在细胞实验中联合使用拉米夫定和苦参素，乙肝病毒耐药性大大降低。研究工作初步说明，通过改变宿主细胞内环境来抑制病毒进而治疗传染性疾病，有可能在减少耐药方面获得成功。而在南京市第二医院进行的临床研究也证实了这一点。

　　那么，宿主细胞是否需要HSC70呢？减少HSC70会导致安全问题吗？药生所的学者们在接下来的研究中发现，用药物将细胞的HSC70基因表达下调，并没有明显的毒性作用，在动物实验中也表现出较好的安全性。相关的研究论文相继发表于Hepatology、JBC、AAC等国际著名学术杂志上，引来多位国外学者和机构前来寻求合作。由此，我国的天然化合物苦参素可能成为一个独特的以宿主细胞成分为靶点的有效抗病毒药物，其优势是不易引起耐药。

　　新药不一定就是新化合物

　　新药研发难，众所周知。在种类繁多的现有药物基础上，要有所超越，研制出疗效更优、副作用更小的药物显得非常困难，风险极大。所以，现在的药物研发不能只瞄准新的化合物，药物重发现已成为国际上发现有效药物的一个重要途径，更安全和有效的药物或许就在我们手边。

　　阿司匹林算得上是药物再开发的经典案例。100多年前，阿司匹林在柳树叶中被提取出来，人们用它解热镇痛；后来发现还可以抗凝血，进而被用于预防血栓形成；最近又发现它兼具抗癌功效。我国的盐酸小檗碱也是一个很好的例子，最初用于治疗腹泻，安全性好，是一个非处方药物，后来发现小檗碱还具有降低血糖和血脂的功效。

　　在对苦参素进行抗病毒药理的研究过程中，药生所的科学家再次意识到，对我国有效的抗感染天然药物进行新的深度研究，揭示其分子机理和特点, 可能为克服耐药开启一扇窗。这说明新药研发不应只关注合成新的化合物，而且还要关注已知化合物的各种作用。更安全有效的药物或许就在我们身边，只是需要你去发现它。