肺癌个体化治疗 现实还是梦想

既往  令人沮丧的结局

　　晚期肺癌的治疗，总是让人沮丧。早在2001年，美国国立卫生研究院（NIH）就指出，肿瘤是药物治疗的众多疾病中有效率最低的，治疗无效率高达70%～100%。以肺癌为例，2002年公布的ECOG 1594研究（1207例）结果显示，标准三代含铂两药方案的有效率为19%，患者1年生存率为33%。2008年公布的比较培美曲塞/顺铂与吉西他滨/顺铂疗效的JMDB研究（1725例）显示，治疗有效率在28.2%～30.6%，患者1年生存率为41.9%～43.5%。直到2008年，肺癌治疗似乎仍停留在2001年NIH给出的“70%以上患者治疗无效”这一水平。而热门的靶向治疗又如何呢？在BR.21研究（厄洛替尼）和INTEREST研究（吉非替尼）中，治疗有效率分别为8.9%和9.7%，看起来靶向药物的有效率也很低。

　　反思  问题出在哪里

　　问题出在对肺癌患者群治疗的不加选择上。从临床研究到临床实践，我们总是喜欢一药治百病，喜欢一种方案包打天下。于是，有了一种新药，我们设计的研究方案就是让所有的患者入组研究；一种药物上市了，我们就喜欢让所有的患者试一试；我们喜欢说的一句话就是有效无效，试过才知道。当然，这样的结果，就是我们看到的所谓疗效的瓶颈了。

　　突破  不断细分患者群

　　近5年的肺癌治疗，终于开始尝试脱胎换骨的理念突破。从宏观上讲，就是不断细分患者群；从微观上看，就是利用生物标志物来指导对患者的治疗选择。如果一定要用新名词的话，那就是不同层次的肺癌个体化治疗。

　　第一个进入我们视野的因素，就是行为状态。非常简单，如果一位肺癌患者一天里50%的时间需要卧床，那这位患者是不适宜进行标准化疗的。老百姓常说的不化疗还好，一化疗就死了，往往指的就是这种情况。尽管这是一个非常重要而又简单的因素，但仍然有许多人包括医生在内视而不见，总认为不给患者化疗就等于等死，侥幸认为这种情况下的化疗也许会有效而安全，结果悲剧就这样发生了。

　　第二个重要因素是肺癌的分期。大量的研究已证实，1期肺癌手术后的化疗不但无益还有害。最近的研究就提示，1B期肺癌手术后给予化疗，比不化疗的增加了近50%的死亡率。1~2期的肺癌如果术后给予放疗，同样是增加了死亡率。就目前的临床数据，谁若建议1期肺癌患者接受辅助化疗或辅助放疗，无异于庸医一个。

　　第三个重要因素是病理类型。上个世纪我们的感觉是病理类型对预后有影响，也可能影响对治疗方案的选择，但一直苦于找不到证据，于是就简单地将肺癌分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌两大类型而进行治疗。直到2006年，才发现不同病理类型对不同化疗方案会产生不同的反应和毒副作用。于是，根据病理类型选择化疗方案被写进了肺癌治疗的临床指南。

　　根据上述的临床因素选择患者群进行不同的治疗，就是个体化医学的萌芽。因为这种选择，我们的治疗效果也得到了一定提高：有效率从2002年的19%提高到目前的40%，中位生存时间也从8个月提高到13个月。我们应为此高兴，但也不能高兴得太早：如果这就是个体化医学的话，这种个体化治疗也不见得会取得多么重大的突破。

　　转机  找到有价值的分子分型

　　新的转机出在2004年。这一年发现了表皮生长因子受体（EGFR）突变与小分子靶向药物吉非替尼的疗效息息相关。之后经过一系列临床试验，到2010年终于尘埃落定：EGFR突变的患者，首选吉非替尼或厄罗替尼治疗，中位生存时间超过了23个月。这意味着几乎有一半的晚期肺癌患者的生存期可以达到3年甚至更长。EGFR突变型肺癌成为21世纪肺癌临床研究的最重大发现。

　　别小看EGFR突变型肺癌这个概念的提出，实际上这是第一个有临床意义的肺癌分子分型。我国从上个世纪末就投入巨资一直在做这项工作，但可惜几无原创性的收获，这花开到国外去了。但毫无疑问，这肺癌分子分型的思路，肯定将在很长的时间内影响着我们的研究和实践。一个好的新分子分型，必须有相应的有效药物或方法，今年我们已看到另一个肺癌分子分型呼之欲出，这就是ALK融合基因型肺癌。在不久的将来，我们可能会看到的是cMET扩增型肺癌、KRAS突变型肺癌等。当我们能把大部分肺癌纳入分子分型时，肺癌的个体化治疗才真正能成为现实。

　　肺癌的个体化治疗，现实还是梦想？按照目前的进展，应该是一个有可能实现的梦想！