丙肝迎来靶向抗病毒时代

　　成 军 北京地坛医院副院长，北京市卫生系统传染病学科领军人才，国际感染病学会（ISID）执行委员会委员，中华医学会热带病与寄生虫病学分会副主任委员。  
 
　　目前，针对丙型肝炎病毒的小分子抑制物的临床研究取得了令人鼓舞的结果，慢性丙型肝炎正逐步迎来特异性靶向抗病毒治疗时代。日前在京举行的第四届地坛国际感染病学术会议上，这一研究受到来自国内外传染病学专家的关注。


　　抗病毒治疗研究三阶段

　　与乙型肝炎病毒（HBV）感染的临床结局不同，丙型肝炎病毒（HCV）感染之后，高达80%的患者转为慢性感染。慢性丙型肝炎（CHC）如不进行及时和正确的抗病毒治疗，相当比例的患者会发展为肝硬化（LC）、肝癌（HCC）和肝衰竭（LF），产生严重的临床后果。

　　与慢性乙型肝炎（CHB）相比较，CHC患者抗病毒治疗的效果要好很多。因此，只要是诊断为CHC，只要有抗病毒治疗的适应证，对于CHC患者来说都应进行积极正确的抗病毒治疗。熟悉CHC临床抗病毒治疗临床研究发展的历程和重大事件，有助于我们理解CHC抗病毒治疗的进展，有助于我们更好地运用临床研究结果，提高CHC临床抗病毒治疗的疗效。

　　CHC抗病毒治疗临床研究的发展，根据一些重要的临床研究阶段性标志，可以分成标准治疗方案形成阶段、应答指导治疗阶段、丙型肝炎特异性治疗阶段共三个阶段。这是一种人为的分成不同阶段的方法，为了临床研究描述的方便性，但不是唯一的方法。

　　治疗前须进行基因分型

　　慢性HCV感染引起的CHC，只要诊断明确，有临床抗病毒治疗的适应证，都要进行积极的抗病毒治疗。因为不进行抗病毒治疗，部分患者会持续进展，发展为LC、HCC、LF等严重的终末期肝脏病，甚至导致临床的死亡。另一方面，经过正确及时的抗病毒治疗以后，相当比例（65%左右）的CHC患者能够取得持续病毒学应答（SVR）。CHC的抗病毒治疗，不仅是需要进行抗病毒治疗的，而且也能取得较好的临床疗效，甚至部分患者可以达到临床治愈。因而CHC的抗病毒治疗应该采取更为积极的态度。

　　基因分型是制订标准治疗方案的重要依据。根据HCV基因分型结果，确定基因1型CHC患者的疗程为1年，利巴韦林（RBV）的用药剂量是高剂量，才能确保治疗的效果，取得满意的SVR；基因2、3型的CHC患者的疗程为半年，RBV的用药剂量是低剂量，能确保治疗的效果，取得满意的SVR。对每一名CHC患者来说，如果没有HCV基因分型的结果，抗病毒治疗的疗程、RBV的用药剂量的确定，都将是盲目和不负责任的。

　　到目前为止，还没有足够的证据表明存在着HCV携带者这一概念。这一点与HBV感染状态有着显著的差别。如果抗-HCV（+）、HCV RNA（-），则认为属于HCV既往感染。这部分人群不应该进行抗病毒治疗，因为这部分人群体内不存在HCV的感染。有部分人群抗-HCV（+）、HCV RNA（-），但谷丙转氨酶（ALT）水平升高，应积极寻找引起ALT水平升高的原因，不能武断认为都是HCV感染引起的，因而也不建议盲目进行抗病毒治疗。

　　治疗中的几个关键问题

　　●利巴韦林联合治疗的重要性  在CHC标准治疗方案的形成中，第二个里程碑就是利巴韦林联合治疗的方案。利巴韦林引入CHC抗病毒治疗中是一个重大的进步，使得CHC抗病毒治疗的SVR提高了30个百分点。无论是干扰素（IFN）还是聚乙二醇化干扰素（PEG-IFN），如果不与利巴韦林联合，其SVR就会大幅度下降。这一点部分临床医师认识得不够，需要特别加强学习。如果因为临床医师没有充分重视这一点，疏忽了利巴韦林的联合治疗，降低了CHC的SVR，这是不能原谅的。

　　●早期病毒学应答的预测价值  在CHC抗病毒治疗过程中根据HCV RNA下降的动力学特点，提出了一系列的概念。早期病毒学应答（EVR）就是指CHC患者在抗病毒治疗过程中，第12周时HCV RNA低于检测低限或者下降幅度较基线水平有2 log10或以上的下降。EVR对于CHC患者的SVR具有很好的预测价值。但是我们应该更加重视EVR的阴性预测价值。

　　●应答指导的治疗原则  根据个体化治疗的原则，对于每一名患者来说，在进行抗病毒治疗过程中，保持HCV RNA低于检测低限，再维持治疗44周，可以大幅度提高CHC的SVR。这一点应该在临床实践中受到重视并进行推广。对于基因1型患者来说，应用PEG-IFNα-2b和RBV联合治疗，只要坚持HCV RNA达到检测低限以下，再维持治疗44周，就可以大幅度提高SVR。对于延迟应答的患者来说，即治疗后16~24周HCV RNA低于检测低限的患者，SVR的比例可以从9%提高到78%。

　　特异性治疗阶段到来

　　随着对HCV生活周期的研究不断深入，针对NS3丝氨酸蛋白酶、NS5B的RNA依赖性RNA聚合酶的抑制剂进展最快。特拉普韦和宝赛普韦是进展最快的两种药物，在国外都已经进入到了Ⅲ期临床研究阶段。但是，从目前获得的临床研究资料来看，将来会有更为有效的小分子抑制剂药物出现。随着一些小分子药物的逐步上市，CHC临床抗病毒治疗随即就进入到特异性治疗阶段，即丙型肝炎特异性靶向抗病毒治疗（TAT-C）阶段。