实验室传真

本期点评专家李一石

　　开篇语

　　有这样一批人，他们成年累月地与试管、仪器以及小动物打交道，每天都为破解临床中的疑难问题努力。与临床相比，他们的工作看似更为沉静，可深入其中你会发现，这里别有洞天！从今天起，就让我们通过“实验室传真”这个新栏目，走进这个高科技平台，一起探寻生命与健康的奥秘。

　　药物临床评价 不止聚焦在“药”上

　　中国医学科学院阜外医院临床药理中心主任  李一石

　　药物临床评价最终目的是指导临床合理用药。目前许多复杂性疾病均与每个人的遗传基因、环境等因素相关。药物疗效的个体差异也与这些因素相关，包括患者的年龄、性别、疾病的严重程度和遗传背景。药物吸收、代谢相关蛋白和药物作用靶点蛋白的基因变异与药物疗效个体差异性之间的关系是近年来的研究热点，科研人员希望能够发现某种遗传标记物，通过对该标记物的检测来预测患者对特定药物的反应。也就是通过药物基因、遗传学研究的方法，找到适合不同病人的服药种类、方法、剂量，即达到临床个体化合理用药的目的。

　　实际上，我国中医的辨证施治早已根据中医药理论对于疾病的解释，对不同的病人采用个体化的诊疗实践，可见我国祖先科技认知的先进。

　　然而就目前的研究水平而言，还没有成熟的遗传标记物应用于临床实践，科学家们已经开始进行一些有意义的探索研究。我们实验室在临床药物评价研究实践中，针对疗效明确、不良反应比较突出的药物进行了系列研究。

　　药物基因、药物蛋白质、药物代谢组学这类临床相关问题的研究，需要集临床医学、药理学、药物分析、分子生物学等专业背景，同时具备多学科、多专业培养的教育背景的研究团队。在国家“十五”、“十一五”及“十二五”科技经费的支持下，我们实验室建立、完善了三个子实验室：人体药物代谢研究实验室、药物基因/蛋白质组学研究实验室、临床检验监测实验室，并通过了国家认可委ISO 17025认可，获得国家认可委计量认证认定。

 

　　华法林不是谁吃多了都危险

　　谢  爽

　　研究进展

　　自2006年开始，我们实验室在健康人及心脏瓣膜置换患者中，进行了华法林作用靶位点及药物代谢酶相关基因多态性与华法林剂量个体差异的相关研究。研究发现中国人服用华法林的抗凝效应，与每个人的基因多态性相关。基因型不同，华法林药物需要服用的剂量不同。心脏瓣膜置换患者因为基因型不同，术后服用华法林药物抗凝治疗，所收到的抗凝效应也不同。

　　在此认识基础上，我们还进行了相关药物基因多态性检测，结合患者年龄、性别、临床化验检查及合并用药等信息，已初步建立了中国心脏瓣膜置换患者华法林抗凝剂量预测模型。该模型目前尚在临床验证研究阶段，有大量相关研究工作需要进行。但将来有望能够达到帮助医生确定华法林临床应用剂量、指导患者合理用药，并在临床普及应用的目的。同时可使患者减少抽血检测次数，降低医疗费用，安全有效服用华法林药物。

　　临床背景

　　临床上需要服用华法林治疗的血栓性疾病，包括深静脉血栓、肺动脉栓塞及瓣膜置换术患者和房颤患者预防血栓形成，静脉血栓及缺血性冠脉事件的预防，急性心肌梗死患者预防卒中等。华法林是目前治疗这类疾病最为广泛的口服抗凝药，而且尚无理想的替代品种。然而，潜在的出血风险使临床医生不得不小心翼翼为患者反复调整药量，由此制约了临床规范治疗的顺利开展。

　　口服华法林药物若低于临床疗效需要的剂量，则达不到有效抗凝强度，会致血栓形成；高于临床疗效的剂量则会引起各种出血倾向的临床表现，而且药物效应的表现与服药者的遗传因素、饮食、合并用药等，均会影响华法林的疗效。同时，华法林抗凝疗效及出血倾向等不良反应的表现因人而异，也就是说个体差异很大。

　　专家点评

　　华法林是目前世界范围内应用最广泛的口服抗凝药，抗凝作用明确，至今无替代品种。但华法林作用靶位点及药物代谢酶相关基因多态性变化多，出血等不良反应多，使其在临床使用中剂量个体差异大，且受多种因素影响，患者需反复抽血，国家医疗负担重。因此寻找一种确定华法林个体化给药剂量简便、快捷的方法，成为目前各国的研究热点，可以说是关乎安全有效用药的颇具典型意义的挑战性问题之一。

　　（李一石）

 

　　美托洛尔副作用可提前预警

　　刘玉清

　　研究进展

　　为了解患者服用美托洛尔个体差异的内在原因，更好地指导临床用药，我们实验室在口服美托洛尔缓释片的患者中观察治疗前后血压、心率和甘油三酯的变化，深入研究了可能影响血压、心率、血脂变化的遗传因素。

　　研究结果发现，治疗后患者的血压、心率下降的不同与内皮型一氧化氮合酶、G蛋白β3亚基基因的多态性有关。甘油三酯是否升高也与β2肾上腺素受体、包被蛋白基因的多态性有关。这一结果可以在将来帮助医生鉴别哪一类患者可以服用此类药物，以收到最好疗效，并且无不良反应发生。

　　临床背景

　　美托洛尔是一种临床常用的β1肾上腺素受体阻滞剂，主要用于降低血压和心率。临床上，不同的患者使用美托洛尔后，血压、心率的下降程度明显不同，有些患者还会出现甘油三酯升高的情况。

　　另外，这是一项药物基因组学研究。药物基因组学涉及所有编码与药物代谢、处置、转运蛋白、靶蛋白等相关的基因，从基因水平研究基因多态性与药物疗效关系，分析不良反应的发生与基因多态性之间的关系，分析基因多态性与个体化治疗，这已经成为疾病临床治疗新的切入点。今后，药物基因组学将成为传统方法选药及给药方案制订的重要补充。

　　专家点评

　　β肾上腺素受体阻滞剂在心血管疾病治疗中应用广泛，其药物效应同样存在个体差异。不同的β1肾上腺素受体阻滞剂药物化学结构不同，代谢过程也不同。国外的研究发现，该类药物的疗效和β1肾上腺素受体-G蛋白信号系统的相关蛋白基因的单核苷酸突变有关，而中国人遗传背景肯定与其不同，具体的单核苷酸突变位点可能不完全一致。这提示国内不能完全套用国外的研究结果，必须进行针对中国人群的研究。

　　（李一石）

 

　　高密度脂蛋白未必越高越好

　　刘  红

　　研究进展

　　我们实验室通过蛋白质组学技术，用于分析中国人高密度脂蛋白（HDL）的组成。发现尽管都是HDL，但冠心病患者和健康人的HDL蛋白组并不相同。相对而言，冠心病患者的HDL中蛋白成分少，且有些蛋白质的含量也有不同。这些变化的蛋白质可能参与了HDL抗动脉粥样硬化过程，而其含量的改变则可能促进了冠心病的发生发展。

　　我们的研究为今后明确HDL功能，发现新的药物治疗靶点和生物标记物提供了契机。在将来的研究中，我们需要进一步了解高密度脂蛋白，分清其中的哪一种蛋白对我们人体是有益的，是人体健康需要的，从而找到高密度脂蛋白更多的功能。

　　临床背景

　　大多数人似乎有这样的常识，血中的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高，会使血液黏度升高，能够促进冠心病的发生，是“坏胆固醇”；而高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C） 是对人体有益的胆固醇，其有助于降低冠心病的发生机会，是“好胆固醇”，它的水平越高越好。在临床上还有专门升高HDL-C的药物。

　　事实上，情况并非这么简单。近年来国外少数几家实验室已开始对HDL的组成成分进行研究，并利用蛋白质组学技术，在HDL中鉴定出了大约56种蛋白质。这些蛋白中包括脂蛋白和载脂蛋白、炎症相关蛋白、凝血和纤溶相关蛋白、免疫系统蛋白等。而更深入的研究则发现，在疾病发生时，HDL的蛋白质组成会发生变化，并导致其执行的功能也发生变化，这种变化甚至导致HDL从抗动脉粥样硬化转变为促进动脉粥样硬化。由此，人们不得不开始重新审视对HDL的传统认识。

　　专家点评

　　冠心病是环境与遗传等多种因素共同参与的疾病，传统上认为高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）降低是独立的危险因素之一。但是我们实验室在国内首次发现，目前采用的血浆HDL-C的测定，是一种比较笼统的评价HDL心血管保护作用的指标。实际HDL颗粒中蛋白质的种类和含量有很大的差异，导致HDL的作用如胆固醇逆转运、抗氧化、抗炎作用均有较大差异。因此，若确定HDL中蛋白质种类和含量，准确评价HDL的心血管保护作用尚须进一步深入研究。

　　（李一石）