阻断肝纤维化发展的链条

第二军医大学长征医院教授 谢渭芬 
 
　　肝纤维化是肝脏对慢性损伤的一种修复反应，是慢性肝病共有的病理改变。“肝炎—肝纤维化—肝硬化—肝癌”，这一链条已被认为是各种慢性肝病导致严重后果的共同途径。因此，如何通过有效手段切断或逆转这个链条，获得有效的治疗方法，一直是近年来肝病领域的研究重点和难点。

　　我们团队历时12年，在9项国家自然科学基金和9项省部级基金的资助下，以肝纤维化发病机制、基因治疗和提高临床诊治的研究为主攻方向，进行了相关研究。

　　找到肝纤维化相关基因

　　课题组利用基因芯片筛选肝纤维化发生和逆转过程中基因表达谱变化，发现有丝分裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路等多种基因在肝纤维化发生和逆转中均起了重要作用，进一步阐明了肝纤维化的发病机制，并为肝纤维化治疗提供了新的靶点和潜在药物。

　　揭开肝星状细胞“两面性”

　　以往传统观点认为，肝星状细胞是导致肝纤维化发生的罪魁祸首，因此目前大多数治疗肝纤维化的方法都是针对肝星状细胞活化和增殖。此次研究发现，肝星状细胞可诱导骨髓间充质干细胞向肝细胞分化。体内清除肝星状细胞后肝再生能力明显下降，表明肝星状细胞在肝脏损伤修复中既有促进细胞外基质增生，又可增强肝细胞功能的双向调节作用，因此传统治疗方法可能会阻碍肝细胞再生。

　　治疗动物模型取得成功

　　此外，通过研究还发现，肝细胞核因子4α可诱导肝肿瘤细胞及胚胎干细胞向成熟肝细胞分化，既可以减少肝星状细胞产生肝纤维化的能力，又可以增强肝细胞功能，收到祛邪扶正的双重功效。这也是国际上首次利用转录因子治疗肝纤维化动物模型成功的实验，为肝纤维化的治疗研究提供了一种全新的策略和方法。

　　基于上述研究成果，课题组进行了临床研究，推出了一系列具有独特疗效的治疗方法：采用牛磺酸可明显改善脂肪肝和肝硬化患者的肝功能，有效降低患者血清转氨酶和胆红素水平，且无明显毒副作用，为临床治疗肝纤维化提供了有效药物。而对于原发性胆汁性肝硬化患者，采用早期中等剂量熊去氧胆酸可延缓肝纤维化进展，延长患者的生存期。在此基础上，还摸索出了规范剂量和疗程。

　　这些研究成果相继发表在Hepatology、Gut 和Journal  of  Hepatology等国外权威杂志上，引起了国内外同行的广泛关注。2009年欧洲肝病学会《胆汁淤积性肝病诊疗指南》引用了该项研究结果。（王根华整理）