过敏性疾病研究 挑战与机遇并存

复旦大学附属儿科医院临床免疫科教授 王晓川 
 
　　过敏，是一个尽人皆知的问题，对它的认识主要缘于患者的切身体验。过敏性疾病的发病率近几十年来不断增加，但过敏的概念、发病机制和临床治疗措施还十分局限。面对迅速增多的过敏性疾病患者，医学和社会领域面临着巨大挑战。


　　人类对过敏发生机制最早的报道是1966年发现体内存在免疫球蛋白E(IgE)，之后又出现了TH1/TH2平衡假说。如今，调节性T细胞、树突状细胞、TH17等各种免疫细胞和细胞因子在过敏中的作用逐步被人们认识。但是过敏性疾病的发病率仍逐年增高，治疗手段也非常有限，无法从根本上控制。

　　自然进化  带来的矛盾产物

　　现代人类社会的发展一日千里、日新月异。如此迅速的生存环境变化会给人类自然的生理状况带来什么样的影响？人类无法完全预测。但是，经过几百万年进化而来的人类生物学特性必然面临许多挑战。就过敏性疾病而言，至少有三方面是进化为进步所设的难以逾越的陷阱。

　　首先是“无所作为”的IgE。IgE是较晚才进化产生的免疫球蛋白种类，其主要生物学价值是抵御寄生虫感染。但现代社会中公共卫生、个人卫生、人类生存方式的改变使得寄生虫感染逐渐在人群中消失，因而IgE的自然生物学价值也就随之隐退。但IgE在过敏性疾病中所造成的不利影响，我们还没有办法去除，也无法掌握这种进化与现代化生活矛盾的解决途径。

　　第二个无法解决的问题是与生俱来的TH2优势。母亲妊娠期间免疫系统发生改变是维持妊娠的重要生理学保障，其中重要的一点是TH1应答被削弱，与之相对应的是TH2应答相对优势（至少一定程度上是过敏性疾病发生的免疫学基础）。这种免疫倾向一直持续到出生后若干年。我们或可称其为“免疫系统的持续胎儿状态”。这种状态的持续存在如在生后不能得以改善，发生对外来物质的异常过敏反应的基础就无法消除。而改变这一现象的重要因素除了可能存在遗传学影响因素外，环境因素，包括出生后各种病原微生物都起到了十分重要的作用。医疗、卫生和各类防疫措施使得个体生后TH1/TH2的自然调节过程发生滞后或调节不利。从这一点看过敏性疾病迅速增加似乎无法避免。

　　另外，人类社会的进步使得日益增多的各类新物质进入到人类生活中，其中许多都具有抗原性质，都可能或已经成为人类重要的过敏原成分。

　　由此而衍生出的人类进步如何适应人类进化，这应该不仅是人类过敏性疾病的问题，而是涉及整个人类社会和人类健康的问题。

　　IgE介导机制  不再是唯一思路

　　由于对过敏性疾病免疫学机制认识的局限性，早期大量的研究集中在对IgE介导的过敏性疾病方面。以往的抗组胺药物和新近使用的抗IgE治疗对此种类型为主的过敏性疾病的确可以产生较好的临床疗效。但在许多个体以及不同的疾病状态下，这些措施的疗效并不明显。而激素的使用往往是多种过敏类型的最终有效的措施，如过敏性哮喘、湿疹等慢性过敏性疾病，它们往往同时存在IgE和非IgE介导的混合免疫学机制。在临床实践和研究中同时关注疾病的不同免疫学机制，将有利于疾病的临床诊断和治疗的改善。

　　经典的IgE介导的过敏反应所累及的组织器官往往局限于IgE的分布区域，因此受累的往往是皮肤、呼吸道和胃肠道。而嗜酸性细胞和T细胞所介导的过敏性炎症反应除了会累及上述组织器官外，还可能引起其他组织器官的炎症反应，这就使得过敏反应损害的临床表现变得更为复杂，诊断和治疗更加困难。实际上对许多过敏性疾病（包括过敏性哮喘）的研究和治疗已经使我们面临的上述问题初现端倪。进一步的研究将可能有助于改善目前许多过敏性疾病治疗不尽如人意的现状。

　　免疫遗传学  将带来认识的飞跃

　　过敏性疾病很早就被认为具有家族倾向性，多基因的遗传可能是其主要遗传方式，相关研究近年来出现了一些突破。

　　例如，目前已经发现的IL-12/IFN-γ通路的分子基因缺陷至少5种，这些缺陷都可能导致IFN-γ分泌或功能受影响，临床上可能出现宿主对分枝杆菌及沙门氏菌易感，理论上可能会出现过敏性疾病发生增多的情况。

　　再如，原发性免疫缺陷病中许多类型，如高IgE综合征、伴血小板减少、湿疹免疫缺陷、X连锁多内分泌疾病、肠病及免疫调节障碍综合征、Omenn综合征等都可能出现血清高IgE的表现。并且在临床上都可能发生诸如湿疹、喘息等与过敏性疾病类似的临床表现。这些疾病缺陷的分子并不相同，影响的信号传导途径也不尽一致。对这类免疫缺陷的研究和认识可能会使我们更容易接近过敏发生的实质。

　　临床认识  正得到迅速拓展

　　在一些过敏性疾病的临床方面，随着内镜技术的发展，人们对过敏所引起的胃肠道炎症反应的认识得到了较大提高。许多以往被忽视的过敏所致的胃肠道疾病得到正确诊断和治疗，如嗜酸性细胞介导的胃肠、食道炎症性疾病，非IgE介导的胃肠疾病等。

　　另外，食物过敏患者的大量增加，尤其是婴儿期食物过敏使得对过敏性疾病机制和治疗的认识逐步摆脱了以往只注重IgE介导过敏反应类型的状况。

　　总之，面对过敏性疾病所带来的挑战，临床和基础研究已经逐步探索出一些可能产生重要突破的方向。这些未来可能的进步将有助于完善对过敏性疾病的认识。