意见稿出炉！原辅包登记和关联审评细则发布

润宝医疗网7月25日讯　7月24日，国家药品监督管理局官网发布《关于药品制剂所用原料药、药用辅料和药包材登记和关联审评审批有关事宜的公告（征求意见稿）》，意见征求时间截止2018年8月24日。 　　意见稿几大关注点 　　五种情形可自主选择是否登记 　　 （一）已纳入中国药典、美国药典、欧洲药典、日本药典和英国药典的非高风险药用辅料以及已有国家标准的非高风险药包材。 　　 （二）在食品中有使用历史且具有食品安全国家标准的药用辅料，用于口服制剂时。 　　 （三）在化妆品中有使用历史且具有化妆品国际或行业标准的辅料，用于外用制剂（眼用制剂、粘膜给药制剂和直接接触伤口的制剂除外）时。 　　 （四）可证明在食品包装中使用过的与食品直接接触的药包材，仅限用于口服固体制剂时。 　　 （五）部分矫味剂、香精、色素、pH调节剂等药用辅料。 　　除上述情形以外的其他药用辅料和药包材均需要在制剂提出上市申请前按照有关要求登记。 　　境内外上市制剂中未使用过的药用辅料及新材料、新结构、新用途的药包材应在制剂提出临床试验申请前按照本公告及其他有关要求进行登记或在制剂注册申报资料中提交相关资料。 　　原已批准的原辅包如何使用和登记？ 　　 （一）原已有批准证明文件的原料药、药用辅料和药包材也应按照146号公告（《关于调整原料药、药用辅料和药包材审评审批事项的公告》）及药包材、药用辅料登记资料要求在药审中心网站登记。 　　 （二）原已有批准证明文件的药用辅料和药包材，其批准证明文件尚在有效期内的，可以直接用于新的制剂注册申请和新药临床试验。 　　在制剂审评审批或临床试验期间药用辅料和药包材批准证明文件有效期届满的，经审评认为符合有关技术要求的，可以颁发相应批准证明文件。 　　 （三）一致性评价所使用原已批准的药用辅料和药包材，其批准证明文件在2015年8月9日前尚在有效期的，可以用于一致性评价的审评受理。在审评期间批准证明文件有效期届满的，经审评符合有关技术要求的，可以通过一致性审评。 　　 （四）已在制剂中使用的原已有批准证明文件的原料药、药用辅料和药包材，其批准证明文件有效期届满的，可继续在原药品中使用（国家公布禁止使用或者淘汰的原料药、药用辅料、药包材除外）。 　　 （五）制剂企业应保证其生产所用的原料药、药用辅料和药包材的原批准证明文件有效或取得登记号。 　　此外，征求意见稿明确，制剂变更原料药、药用辅料和药包材，可选用已有登记号的产品，并按有关技术指导原则和标准就变更对制剂的影响进行评估，及时按相关要求向药审中心进行备案或提出补充申请。 　　境外原料药、药用辅料和药包材厂商可由驻我国代表机构按146号公告要求对持有的原料药、药用辅料和药包材进行登记，要求登记资料应当为中文资料，也可委托1家中国境内的法人机构作为全权代理人进行登记，并代为履行登记人相关义务，境外厂商作为登记人对登记资料的真实性负责。 　　6类辅料可不按照相关要求进行登记 　　值得一提的是，征求意见稿一并发布了可不按照146号公告要求进行登记的部分矫味剂、香精、色素、pH调节剂等药用辅料。具体如下： 　　1.矫味剂（甜味剂）：如蔗糖、单糖浆、甘露醇、山梨醇、糖精钠、阿司帕坦、三氯蔗糖、甜菊糖苷、葡萄糖、木糖醇、麦芽糖醇等。该类品种仅限于在制剂中作为矫味剂（甜味剂）使用。 　　2.香精、香料：如桔子香精、香蕉香精、香兰素等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》、GB 30616《食品安全国家标准 食品用香精》及GB 29938《食品安全国家标准 食品用香料通则》等相关要求。 　　3.色素（着色剂）：如氧化铁、植物炭黑、胭脂虫红等。执行食品标准的，应符合现行版GB 2760《食品安全国家标准 食品添加剂使用标准》等相关要求。 　　4.pH调节剂（包括注射剂中使用的pH调节剂）：如苹果酸、富马酸、醋酸、醋酸钠、枸橼酸（钠、钾盐）、酒石酸、氢氧化钠、浓氨溶液、盐酸、硫酸、磷酸、乳酸、磷酸二氢钾、磷酸氢二钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠等。 　　5.仅作为辅料使用、制备工艺简单、理化性质稳定的无机盐类（包括注射剂中使用的无机盐类）：如碳酸钙、碳酸钠、氯化钾、氯化钙、氯化镁、磷酸钙、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸氢钠等。 　　6.口服制剂印字使用的无苯油墨。 　　原辅包登记现状 　　原料药、药用辅料和药包材登记作为关联审评的关键一步，需要国内的原辅包企业应积极配合提供自己的产品资料。 　　此前，主管部门已经发布了《原料药、药用辅料及药包材与药品制剂共同审评审批管理办法（征求意见稿）》，正式将原辅包与药品制剂进行关联审评。该制度的发布，开启了中国原辅包审批制向DMF制度的过渡，新制度将过去孤立、分散的原辅包与其关联的制剂统一在一个平台上管理，方便制剂申请人选择合适的原料药、药用辅料和药包材，加快制剂研发和注册申报速度。CDE网站上的“原料药、药用辅料和药包材登记信息公示” 平台开放至今，已有不少企业产品登记提交相关资料。 　　7月24日，《医药经济报》记者检索该平台发现，药用辅料登记数据显示已有721个登记号。例如明胶，涉及到胶囊用明胶、明胶空心胶囊等已有70个登记号，除了LAPI GELATINE S.p.A.；默克制药（江苏）有限公司的明胶外，其余均为国产。此外，日本精化株式会社；上海艾韦特医药科技有限公司的1-硬脂酰-溶血磷脂酰胆碱、BASF SE；巴斯夫（中国）有限公司的15-羟基硬脂酸聚乙二醇酯、天津红日药业股份有限公司的2-乙基-1，3-己二醇等均已登记。 　　而已登记的原料药和药包材数量明显多于药用辅料，数据显示分别有2240个和1599个，其中，已登记原料药如扬子江药业集团江苏海慈生物药业有限公司的L-苹果酸；江苏恒瑞医药股份有限公司的SHR3680等。 　　包材包括了协和发酵麒麟（中国）制药有限公司的PTP包装用的PP（聚丙烯）铝箔；碧迪医疗器械（上海）有限公司（Becton Dickinson Medical （S） Pte Ltd.）的UniJect预灌封注射装置；黑龙江科伦制药有限公司、辰欣药业股份有限公司、石家庄四药有限公司等16家企业的直立式聚丙烯输液袋等。 　　无论是原料药、药用辅料还是药包材，进口产品均占有一定比例。 　　 “关于药用辅料和药包材如何登记一直是业内关注的焦点。”国际药用原辅料网CEO施拥骏对本报记者表示，现在仍有部分企业没有进行登记，呼吁相关原辅包企业尽快完成登记工作。对于目前登记工作一些企业积极性不够的问题，施拥骏认为，“一些是心态问题，比如认为时间还早，慢一点没关系；或者是其产品本身的信息资料不全等多方面因素造成了登记的延误。” 　　尽管原辅包登记目前已有一定进展，接下来如何管理也是难题。“监管机构面临新的挑战，面对复杂的供应链环境，原辅料、包材供应商参差不齐，甚至有化工企业登记相关信息，如何对这些登记企业进行管理，也是难点。”一位业内人士表示。