抗肿瘤抗体药物研发新趋向高效小型化唱主角

中国医学科学院医药生物技术研究所研究员 邵荣光 
 
　　在生物医药领域发展最快的抗体工程药物中，抗肿瘤抗体药物独占一半天下，其用于肿瘤治疗带来的革命性进展已被临床医生熟知。同时，高昂的价格也是它们的标志之一。因此，进一步提高治疗效果，以及简化工艺、降低成本，都是新型抗肿瘤抗体药物的研发方向。


　　抗体药物研发

　　已成全球朝阳产业  

　　近年来，世界各地掀起了一股兴建生物医药研究和产业园的热潮，加速了生命科学和生物技术从学术到商业应用的转化，促进了生物技术产业的快速发展。当前生物医药正在成为潜力无限的产业，而生物医药领域中发展最快的是抗体工程药物。

　　迄今美国FDA已经批准上市了27种治疗性抗体药物，全球抗体药物市场2000年为21亿美元，2002年近40亿美元，2004年达103亿美元，2006年为 206亿美元，2008年是330亿美元。抗体产业增长迅猛，产生了巨大的社会效益和经济效益。目前国内外处于临床前、临床研究的各类生物技术药物中也以抗体类制品最多，其中则以抗肿瘤抗体药物最多。

　　抗体药物主要用于治疗恶性肿瘤、免疫性疾病、移植排斥反应、感染性疾病和心血管疾病等，包括利妥昔单抗、曲妥珠单抗、吉妥单抗、阿仑单抗、异贝莫单抗、托西莫单抗、贝代单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗等，其中抗肿瘤抗体药物占一半。国外单抗药物在我国批准上市的已有7个。尽管我国抗体药物产业化起步较晚，但已有6个国产治疗性单抗产品获准生产，包括抗人T淋巴细胞CD3单抗、抗人IL-8单抗、人Ⅱ型TNFR-抗体融合蛋白、碘（131I）肿瘤细胞核单抗、碘（131I）美妥昔单抗和尼妥珠单抗。

　　降低昂贵身价

　　“高效”、“小型”殊途同归   

　　在我国尽管已有多种治疗性抗体批准上市，但这些抗体药物的销售量并不大。主要原因是现有的抗体药物价格非常昂贵，一般的患者难以承受。

　　抗体药物之所以价格昂贵，首要原因是目前上市的抗体药物都为完整抗体药物，需要糖基化修饰。而糖基化抗体需要由哺乳动物细胞表达产生，技术含量和生产成本较高。其次完整抗体药物在临床上的用药量较大，治疗费用也会随之增加。因此，努力寻找能够降低价格的新型抗体药物是目前国内外医药研发人员的共同目标。

　　现已找到的途径主要有两种：一种是抗体药物的小型化。因为小型化抗体药物不需要糖基化修饰，可以在原核细胞中表达，操作方便，生产成本较低。另一种是抗体药物的高效化。抗体连接上对肿瘤细胞有强烈杀伤作用的“弹头”，可降低药物的用量，减少治疗费用。这二者可谓殊途同归，而联合这两种手段所产生的抗体药物往往效果更好。

　　抗体药物小型化研究表明，鼠源性完整抗体可诱发人抗鼠抗体反应，临床应用效果不佳。而小型化抗体删除了Fc段，可使免疫原性大大降低。此外，抗体的分子量庞大，抗体及其偶联物均为大分子物质，难以通过毛细血管内皮层和细胞外间隙到达实体瘤深部。因此，研制小型化抗体药物对提高疗效有重要意义。小型化抗体可以用酶解或基因工程手段获得，包括Fab片段、单链抗体、双特异抗体、三价抗体、微型抗体等。

　　抗体药物高效化研究，主要是利用与恶性肿瘤生长、侵袭、转移高度相关的并具有关键作用的分子靶点，提高对实体瘤的穿透性。还可利用高效“弹头”药物，与抗体制成化学偶联物或制成基因工程融合蛋白，从而提高抗体药物对肿瘤细胞的作用强度。

　　高效化抗体药物主要是抗体偶联物，或称免疫偶联物，由抗体或抗体片段与“弹头”药物连接而成。可用做“弹头”的物质有放射性核素、化疗药物与毒素。这些“弹头”物质与抗体连接，分别构成放射免疫偶联物、化学免疫偶联物与免疫毒素。此外还有抗体融合蛋白，由抗体片段和活性多肽构成。

　　高效“弹头”药物

　　临床崭露头角   

　　高效小型化抗体药物已经取得重大进展。高度有效的“弹头”药物已被连接到许多能识别不同肿瘤抗原的抗体上，吉妥单抗（卡利奇霉素与抗体偶联物）已成功上市，使得抗体药物的用量下降了九成多。目前还有10多种抗体药物偶联物在临床研究阶段。其中SGN-35正在进行Ⅰ期临床试验，探讨对于霍奇金淋巴瘤的治疗作用，Ⅱ期临床研究针对系统性间变性大细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤和CD30阳性恶性血液病。已有少数放射性抗体偶联物获得FDA批准用于临床肿瘤治疗，包括异贝莫单抗和托西莫单抗。放射性抗体偶联物对一些抗体耐药的肿瘤有效，已有15种以上放射性免疫偶联物在临床研究阶段。到目前为止，大多数免疫毒素在血液肿瘤治疗中取得成功。有20多种高效小型化免疫毒素在临床研究阶段，用于恶性血液肿瘤和实体肿瘤治疗。

　　国内高效小型化抗体药物研究也取得显著进展。中国医学科学院医药生物技术研究所自主研发了高效“弹头”药物力达霉素和卡利奇霉素，与单抗片段偶联成高效小型化抗体药物。最近还将力达霉素蛋白与单链抗体、轻链或重链可变区基因重组，构建了多种融合蛋白表达载体，在大肠杆菌或其他工程菌中表达用于制备高效小型化抗体药物。这些抗体药物以CD20、HER-2、EGFR等为靶抗原，很小剂量即可对抗原过表达恶性肿瘤产生强烈抑制作用。

　　总之，纵观抗体药物研发，可以归纳为小型化和高效化两大趋势。可以预见，制备方便、用药量低、价廉物美的高效小型化抗体药物未来将展现出巨大潜力与广阔前景。