破解手性药物研发难题

王世恩

　　张生勇，第四军医大学化学教研室教授、博士生导师，中国工程院院士。先后被评为全国优秀科技工作者、 国务院特殊津贴专家、国家级教学名师。兼任中国科学院成都有机化学研究所“手性药物国家工程研究中心”客座教授。  
 
　　目前，世界上使用的化学药物中手性药物占50%以上，但严重的毒副作用、繁复的生产过程和高昂的生产费用制约了其中一些药品的推广应用。因而简化生产工艺、降低生产成本就成了张生勇院士和同道们长期努力的目标。

　　手性药物

　　占据常用药“半壁江山”

　　目前手性药物已成为世界各国医药研究的热点。作为我国较早开始相关研究的张生勇院士，其主要研究方向是手性催化技术。他长期致力于新型手性催化剂的设计、合成和成果转化，为我国精细化学品生产技术的进步作出了重要贡献。

　　张生勇：手性是指实物与其镜像的关系，如同人的两只手一样，左手的镜像是右手，二者不能重合。这种实物与其镜像不能重合的性质就叫做手性。如果一种药物具有手性因素，该药物就是手性药物。

　　目前，世界上使用的化学药物总数大约有1900种，手性药物占50％以上。在200种常见的临床药物中，手性药物多达114种。随着手性药物在生命科学领域的广泛应用，手性药物已成为国际医药研究的重要方向。上世纪70年代发展起来的手性催化技术是获得手性药物最先进的方法，但由于构成手性催化剂的手性配体很难合成，因而制约了它的进一步发展。

　　左旋右旋

　　临床疗效未必相同

　　一种手性药物的左旋体和右旋体，尽管化学结构相同，但用于人体时却可产生完全不同的效果。因而1992年美国FDA规定，新的手性药物上市之前必须分别对左旋体和右旋体进行药效和毒性试验，否则不允许上市。2006年1月，我国SFDA也出台了相应的政策法规。

　　张生勇：在漫长的生物演化过程中，地球上出现了无数手性化合物。构成生命体的有机分子绝大多数都是手性分子。它们对药物具有精确的手性识别能力，只有匹配时才能发挥药效，误配就不能产生预期药效。

　　上世纪60年代造成巨大影响的反应停，曾经是深受孕妇欢迎的一种止吐药。但是，在不到3年的时间里，却造成了12000多名海豹畸形胎儿的后果，波及46个国家，成为医学史上的一大悲剧。悲剧的发生是由于没有除去反应停的左旋体。因为反应停是一种手性药物，分左旋体和右旋体。右旋反应停是止吐药，而左旋反应停却有强烈的致畸作用。因此，不同国家才出台了上述政策法规，对科研工作者来说，则是提出了新的挑战。

　　手性催化剂

　　药物研制的关键难题

　　美国合成大师Nicolaou曾在国际顶尖杂志《自然》上发表了一种单旋体手性药物的化学合成法，整个合成路线需要57步反应，而总产率只有2%左右。因而手性催化技术成为各国学者争相研究的热点。

　　张生勇：与混旋体手性药物相比，单旋体手性药物的疗效更加确切，副作用也相对较小。单旋体手性药物的研制已经成为手性药物发展的主要方向。目前获取单旋体手性药物的方法除了传统的生物发酵法外，还有手性拆分和手性源合成两种方法。但这三种方法由于工序较为复杂且生产率极低，限制了它们在工业生产中的广泛应用。

　　上世纪60年代，科学家们开始研究在极少量的手性催化剂作用下获得大量的单旋体，这就是手性催化技术。它的优势在于只需要极少量的手性催化剂，通过不对称催化反应就可以把非手性原料转化为大量的手性产物。这种方法虽然简便快捷，但由于绝大多数的手性催化剂价格昂贵，性能又比较低，故一直是制约手性技术广泛用于工业生产的发展瓶颈。从这个意义上讲，手性催化剂是利用手性催化技术研究开发手性药物，乃至手性化合物的最大困难。

　　手性催化研究成果

　　获国际同行认可

　　诺贝尔化学奖获得者Sharpless曾两次引用张生勇及其团队研究的方法，并评论他们“提供了一种从环氧化合物制备手性膦配体的新方法”。法兰西科学院院士、手性技术的开拓者之一Kagan也评价他们“首次证明了环氧化合物的开环反应是区域和立体专一的”。

　　张生勇：上世纪70年代，我从法国巴黎南大学留学回国后，就和我的同事把手性催化剂及其不对称催化反应作为主攻方向，先后取得了一些进展。

　　不对称催化氢化反应是手性催化技术最早和最富有成果的研究领域。该反应使用的催化剂基本都是膦-铑配合物催化剂，但由于膦配体存在合成难、不稳定的难题，影响了该技术的大规模应用。我们以此为突破口，经过反复探索，创立了立体有择的双烯加成反应和手性环氧化合物的开环反应两种新方法，解决了手性膦配体不稳定、不易批量生产和难以贮存等难题，为该技术用于工业生产奠定了基础。

　　在此基础上，我们还首次合成了16种可回收和重复使用的手性催化剂，并成功地用于烯烃的不对称双羟化反应，为合成有重要用途的手性邻二醇提供了新方法。首次设计合成了两类共15种过渡金属配合物催化剂，在合成手性仲醇的反应中，取得了国内外该领域最好的立体选择性和最高的化学产率。我们还将手性催化技术用于工业生产，先后建成了右旋和左旋苯丙氨酸两条生产线。

　　手性催化技术

　　成功压缩工业生产成本

　　与美国目前的生产方法相比，采用张生勇研究的新方法突破了其关键步骤在-40℃反应的温度限制，使在常温下进行反应成为可能。同时还有效地减少了生产工序，缩短了生产周期，降低了生产能耗。合成步骤由7步减少到3步，反应时间由4小时缩短到1.5小时，反应产率由75%提高到100%，成本降到了1/3。

　　张生勇：我们研究的主要目的是为了将手性催化技术应用于规模生产，也就是常说的为工业生产创造条件。比如，我们利用手性催化技术实现了紫杉醇和多烯紫杉醇两种抗癌药物的公斤级生产。紫杉醇和多烯紫杉醇作为高效、广谱、低毒的抗癌药物，对肺癌、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌等具有明显疗效。但是，来源不足和价格昂贵大大限制了其临床应用。紫杉醇和多烯紫杉醇作为高科技和高附加值药物，1kg多烯紫杉醇可制成50000支制剂，按目前的市场价格推算，产值高达4000万元，1kg紫杉醇的产值也有2000万元。我们的方法不再受生产中-40℃的条件限制，更加适合工业生产，也明显降低了工业生产成本。