国产仿制药的尴尬：还没到患者手中就倒在了医院门口

润宝医疗网7月16日讯　“他们吃不起进口的天价药，就只能等死甚至自杀。”电影《我不是药神》主角程勇在法庭上说。他因从印度走私仿制药格列宁（现实中为格列卫）被起诉。 　　这是在2002年。如果法庭上的程勇穿越到2018年，他看到的景象又会让他发出怎样的声音？ 　　格列卫五年前专利期已到，目前国内有三家仿制药制造商规模生产。格列卫价格一降再降，即使如此，它的仿制药中标价仍只有它的十分之一。仿制药是活性成分、治疗效果与原研药相似的产品。最便宜的一种仿制药价格跟程勇从印度带回来的差不多，不到900元。不过格列卫仍然在国内市场占据80%的份额。有学者不断发问，为什么我们用不上价廉质优仿制药？ 　　在这样的追问背后，是国产仿制药面对的现实。这个市场拥有4300多家药企，但它们的产品从来没有像印度仿制药那样受到追捧。在业者看来，悬殊的市场份额之外，要探究的是一个国家制药工业成长的烦恼。 　　80%和20% 　　 “药费21600元”。万先生向记者展示了一张近期的同济医院门诊收费票据，这是两盒格列卫的价格，每盒60片，他的孩子小君（化名）每个月需要服用一盒半。小君今年6岁，一年前确诊为慢性粒细胞白血病，需要每天3片格列卫进行不间断治疗。 　　格列卫是诺华制药公司的商品名，化学通用名叫做甲磺酸伊马替尼。2018年，格列卫在湖北纳入医保乙类，孩子的药费可以报销40%，同时中华慈善总会还有格列卫专项患者援助项目，即在一年的周期内买满3个月可以免费获得剩下9个月的药。 　　折算下来，购买格列卫上一年花费3.2万元左右。小君现在一年的药费放到电影所发生的2002年只够一个月。当时，格列卫在中国初上市，一盒的价格是23500元，现在一盒的价格已经降到了10800元左右。同样规格剂型的国产药更便宜。江苏豪森在国内首家成功上市了伊马替尼仿制药，即首仿药，其产品“昕维”目前的价格是1160元一盒，摊到全年的自付药费约1.2万元，比进口便宜两万。另外石药欧意推出的“诺利宁”和正大天晴推出的“格尼可”，价格更便宜，这两者价格分别是900多元和870多元一盒，该价格在不同省份略有差异。 　　不过，万先生并不打算给孩子换药。“格列卫已经在中国上市10多年，也就是说临床用在慢粒白血病患者身上已有10多年，而国产药并没有经过这么久的临床。”万先生本人也是一位基层医生。 　　在国内，由于经济发展的不平衡，不同省市医保支付存在明显差异，三种基本医疗保险的支付比例也大不相同。患者每月的实际花费差别很大。就格列卫来说，一些地区最高可报销80%，成年患者使用格列卫的自付费用可低至每月1600元左右，与使用国产药的费用差距进一步缩小，但仍有很多患者不愿意因为每月一千多元的差价换国产药。 　　这反映在药品的市场份额上。 　　根据中康资讯的测算，2016年中国甲磺酸伊马替尼市场总销售额达到了30亿元，其中通过公立医疗机构销售的有19.2亿元，诺华的格列卫为15.4亿元，占比80.29%；江苏豪森的昕维年销售额2.1亿元，市场占比10.97%，正大天晴的格尼可年销售额1.6亿元，占比8.53%，石药欧意的诺利宁市场份额仅为0.21%。中康资讯是一家从事中国医药产业资讯研究及中国药品零售产业研究的第三方机构。 　　这并非个例，抗癌药吉非替尼上也是如此。 　　易瑞沙（有效成分吉非替尼）是治疗非小细胞肺癌肺癌的靶向药，由阿斯利康公司率先研发成功，并于2005年在中国上市，上市后的价格约7000元每盒，每盒10粒，患者每月用药费用在两万多元，此后几年，随着同靶点替尼类药品的上市，该药价格降低到5000元。2016年，易瑞沙进入国家谈判目录，每盒售价降至2350元。相比之下，国产药吉非替尼每盒定价1680元。截至今年6月，原研药易瑞沙进入全国1200多家医院，齐鲁制药的国产仿制药却只进入了200多家医院。 　　究其原因，同写意新药研发论坛创始人程增江说，国产药品的质量还没有能够让医生和患者相信。在过去近十年的专利期市场独占期内，外资企业在医生和患者群体中建立了牢固的品牌认可度，包括对其质量和疗效的信任。 　　电影《我不是药神》将中国仿制药的现实重新拉出水面。这是一个老问题：为何外资已过专利期的原研药可以占到80%的市场份额，国产仿制药只有20%，虽然国产仿制药价格不到原研药的1/3甚至1/10。 　　这是一个普遍现象。正因如此，在另外一些研究者眼中，患者偏好不能完全解释国产仿制药当下的弱势。 　　谁更喜欢高价药 　　在中国，一个药品从出厂到给到患者手中，完整的销售链条由医院申请、集中招标、医院采购、商业配送、医生处方等构成。 　　2009年，新一轮医疗体制改革启动，公立医院药品采购实行以省为单位的政府主导的招标采购。其中，对临床用量大、金额大的品种实施以省为单位的政府主导的药品集中招标采购，独家品种或专利药通过谈判采购。生产企业中标后，产品由中标的医药企业配送到医院。 　　一般来说，患者口中的天价进口药如果还在专利保护期内，会通过谈判降低价格采购，已过保护期的专利药（即原研药）纳入招标采购范围。 　　各省药品招标分为技术标和商务标两部分。技术标按照“一品两规”的原则，即一个品种选择一个国内一个进口。拿格列卫来说，相当于国内三家仿制药企业需要先互比质量，国内仿制药企业打小组赛的时候，原研药已经拿到了入场券。比完质量进入商务标环节，谁的价格更低谁中标。过保护期专利药（即原研药）通常被列为不同的质量层次，单独定价。类似格列卫这样的原研药因此享有更优的定价权。 　　就2016年的数据来看，豪森拿到了16个省市的标，正大天晴16个省的标，石药集团17个省的标，格列卫则拿到超过19个省的标，并进入19个省的地方医保增补目录。 　　即使通过省级招标，进入了地方医保目录，平价仿制药还要通过医院采购及医生处方，才能最终到患者手中。通常，医院要想销售一种药，必须开药事会，确定是否采购这一药，如果药事会成员通过，会执行医院采购。 　　中国社科院经济研究所副所长朱恒鹏认为问题出在医院环节。为什么我们用不上价廉质优仿制药？朱恒鹏答案清晰：我们强势的公立医院更喜欢高价药。 　　朱恒鹏在最近撰写的系列文章中说，国内公立医疗机构掌握着75%以上的药品零售，不管是对患者还是对药企，都牢牢占据垄断地位。同时，公立医疗机构又受到各种价格管制，所以就通过药品（耗材）的回扣和各种隐形返利（拖欠药款等）实现垄断利润，也就是所谓的“以药养医”。公立医院购销药品和医用耗材时，不仅考虑疗效，更考虑返利和回扣多少。 　　医改后，国内全面取消药品加成，医院不能再直接获得批零差价收益，如何获得返利？朱恒鹏根据他的调研得出的结论是，医院依然可以通过对处方权的控制，通过间接方式暗箱操作获得卖药收益，如强制收取企业履约保证金、积欠货款形成利息收益等。 　　不过北京大学人民医院一位教授说：“大多数医生不会为了利益去故意开贵药，更多是考虑患者的情况。”他解释，虽然分子式相同，但国产药因制备工艺问题常常达不到原研药的同等效果，尤其是在杂质控制等方面。而杂质控制不好，副作用就高。所以在原研药不是特别贵的情况下，医生更愿意使用原研药。另外，在一些特殊剂型如缓控释制剂，医生也愿意用原研药，因为原研药的释药曲线更平稳，用在患者身上不会出现指标忽高忽低的情况。 　　按理说，根据“一品两规”原则，即使喜欢高价药，医院也要有仿制药的位置。然而现实中令药企头疼的是，很多省份的医院多年不开药事会，无法启动药品采购。一个例子是，2017年2月，由齐鲁制药研发生产的国产仿制药伊瑞可宣布上市。在拿到药品批准文号不久，伊瑞可通过了仿制药质量一致性评价，这意味着其与原研药质量相当、疗效一致。但苦于大部分医院不开药事会，实行药品采购，所以，药品不能快速地进入医院体系。 　　药占比的逆效应 　　在业内人士看来，仿制药被“嫌弃”，药占比也是不可忽视的因素。 　　2018年1月，某医院的一张处方购药申请表在朋友圈流传，这份申请表中医生发起的处方购药使用申请流程被药剂科评估退回，并建议使用进口吉非替尼，原因是进口药不占药占比。“有可能是真的，现在不管哪个医院都有药占比的指标压力。”万先生说。记者求证多家医院工作者发现确实如此。 　　药占比，指药品费用在医疗机构收入中的比重。2009年新医改启动，改革初期“药占比”主要作为常规统计和监测指标。原卫生计生委监测数据显示：2010年我国公立医院门诊药占比约60%，住院药占比45%。 　　2017年9月30日，公立医院综合改革全面推开，所有公立医院全部取消药品加成。根据规划，到2017年底前，前四批试点公立医院药占比（不含中药饮片）总体下降到30%左右。 　　也是在这一年，原人社部组织专家对36种专利药、独家品种进行国家价格谈判，谈判药品平均降价44%以上。作为承诺，36个谈判品种按医保乙类标准报销，并规定将国家谈判药品纳入特殊用药管理，谈判药品暂不纳入医疗机构药占比考核。这其中包括21个进口药和15个国产独家药。 　　齐鲁制药销售总公司副总经理任国松说，医院采购新的药品需要医生提交申请（即上述所说的购药申请表），然后通过药事会讨论，再在省级采购平台进行网上提交。“一些医院多年不开药事会，不愿意多事，也是为了控制药占比。这就让仿制药很难快速进入医院”。 　　如今任国松最大的期盼就是，大部分省份的医院尽快陆续召开药事会，采购药品。这样仿制药就能提升销售，让更多患者用到便宜药。 　　不可回避的质量 　　在采访中，多位医疗业内人士谈到了国产仿制药的质量问题。医疗战略咨询公司LatitudeHealth合伙人赵衡说，医生喜欢高价药，所以低价仿制药的发展受到限制，而且国内仿制药的质量确实要差一些。当前，国产与原研伊马替尼都进了医保，病人肯定优先使用原研药，再加上医生推荐，病人也长期形成了国产药质量和疗效弱的印象。 　　接受采访的医生称，如果仿制药企业是一家实力和质量都非常好的企业，他们会优先选择使用，让患者使用也放心。如果不熟悉该制药企业，或者该制药企业的产品曾出现过质量问题，就会慎重使用，甚至直接为患者推原研药。“从医生角度来说，看到患者病情转好是最开心的目标”，一位医生说。 　　属于“北大系”医院的一位副院长有这样的经历：“家里人胃疼，为了省钱买了几毛钱一片的国产奥美拉唑，但吃了一瓶仍然没有效果，最后换成阿斯利康的奥美拉唑，吃了第二片就不疼了。”该副院长说，有些仿制药在药品纯度方面确实不如原研药高，这也影响了有效性——当然，本土药企也并不都生产质量差的药品。 　　一些国产仿制药质量不过硬有其历史原因。 　　2002年前，中国没有统一的药品标准，这导致一些地方地方保护主义横行、假劣药泛滥。2002年，新修订的《药品管理法》颁布实施，首次将药品标准归为一类即国家药品标准，即“地标升国标”。此举是希望通过国家标准的统一，实现药品质量优胜劣汰，配合生产过程的标准化以解决上世纪90年代暴增的小作坊生产药的乱象。 　　在具体实施过程中，原来各级省卫生行政部门颁布批准的地方标准，只要经过审查符合国家标准要求的，经过批准以后可以上升为国家标准，不符合的进行淘汰。 　　然而，“地标升国标”诟病不断。2007年，新修订《药品注册管理办法》实施，药品注册大幅收严，强调仿制药应与被仿药在安全性、有效性及质量上保持一致。 　　2012年国务院印发的《国家药品安全十二五规划》中承认“部分仿制药水平与国际存在较大差距”，决定对2007年之前获批的仿制药分期分批与原研药进行质量一致性评价。 　　2015年进行的药品审评改革，确定对2007年以前批准的国家基本药品目录内的289个化学仿制药口服固体制剂进行质量一致性评价。此次评价涉及国内两千多家制药企业的2.3万个批准文号。 　　这是一次史无前例的仿制药质量对标行动。 　　改变如何发生 　　7月6日，江苏豪森宣布确认收到CFDA核准签发的化学药品“伊马替尼”的《药品补充申请批件》，成为该药品首家通过一致性评价的企业。伊马替尼并非属于289个基药品种，属于企业主动进行产品升级和与原研药进行对比研究。 　　根据此前确定的时间表，国家基本药品目录中289个口服固体制剂的一致性评价要在今年年底前完成。 　　对于中国制药企业来说，这一行动意义深远。 　　目前，中国是全球第二大医药市场，国内制药企业4300多家，2017年医药工业生产总值接近3万亿元，不过国内医药企业规模千亿以上的仅3家，百亿以上的规模企业仅约十余家，中国仿制药的产业集中程度和整体质量水平都还比较低。不同企业之间药品的质量控制与工艺水平相差甚大，部分国产仿制药与进口原研药的临床疗效存在较大差异、不同厂家生产的仿制药临床疗效也存在巨大差异，甚至于同一厂家生产的不同批次之间产品也存在差异，大大削弱公众对国产药品的信心。 　　记者采访的业内人士相信，这种局面在质量一致性评价完成后会有改观。 　　据悉，一些国内企业也在主动对经典药品进行制剂改良升级，将仿制药做到比原研药更加优秀的水平，如精神类药品利培酮。目前，已上市的原研药利培酮微球制剂，首次注射后前3周左右的释放有限，需要口服制剂弥补。绿叶制药正在研发的利培酮长效脂质体微球，经研究证实与已上市产品具有相似的生物利用度和安全性，但只需每两周注射一次，且首次注射两周内即可达到血药浓度的稳态。该技术申报了专利，并在中国和美国药品监管机构同步申报注册。 　　对任国松来说，医院不开药事会的事情暂时没有更好的办法，他希望，政策加大支持新获批的仿制药，让医院开药事会，让通过一致性评价的药品可以快速进入医院，替代原研药使用。 　　一个好消息是，进入2018年，药企看到了更多政策支持信号。 　　4月3日，国办发布的《关于改革完善仿制药供应保障及使用政策的意见》明确：“要及时将仿制药纳入采购目录，不得对厂家和品牌进行限制，促进质量和疗效一致的仿制药与原研药平等竞争；将质量和疗效一致的仿制药纳入与原研药可相互替代药品目录。” 　　7月3日，北京市人力社保局宣布将36种谈判药品的仿制药纳入北京市基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录乙类药品范围，并明确支付标准。由此，全市各定点医药机构即可根据临床治疗用药需求，及时配备谈判药品仿制药，保障参保人员用药需求。 　　药企对此有回应。石药集团称，正在研发的一系列药品也有不少瞄准专利即将到期的品种，将进一步加快研发速度，以抢占首仿市场。