生物人工肝重型肝炎肝衰竭救治新曙光

首都医科大学附属北京佑安医院主任医师 段钟平 
 
　　高达50%～80％的死亡率凸显了重型肝炎肝衰竭的高风险，也因此使它的防治成为各国学者的热点研究课题。从非生物人工肝的逐渐成熟，到如今生物人工肝即将迈入临床，这一领域的新进展正在给我们带来更多希望。

 

　　临床上常能看到， 一个本来很轻的肝病患者或肝炎病毒携带者，因为劳累、饮酒、不恰当停用抗病毒药物等，突然出现严重黄疸、高度乏力，甚至昏迷、出血和死亡，而其始作俑者便是重型肝炎肝衰竭。重型肝炎肝衰竭在我国其实并不少见，死亡率高达50%～80％，危害十分严重。近期，有关重型肝炎肝衰竭的治疗和诊断研究均取得不少进展，引人注目。

　　非生物人工肝 日臻完善

　　人工肝是借助体外机械、化学或生物性装置，暂时及部分替代肝脏功能，从而协助治疗肝功能不全、肝衰竭或相关肝脏疾病的方法。人工肝最基本和最重要的作用是具备良好的解毒功能。由于自然肝脏具有合成、分泌、转化等多种作用，具有其中一种或几种功能的肝脏支持系统，从理论上讲都可称为人工肝技术。

　　近年来我国人工肝技术发展迅速，在非生物和生物人工肝的基础和临床研究等方面都取得较大进展。非生物人工肝技术包括血浆置换、胆红素吸附、血液透析滤过等方法，目前正日臻完善，在国内得到了较好普及。

　　进口生物人工肝 Ⅲ期临床已完成

　　新型生物人工肝的快速发展使人工肝技术更加引人瞩目，进展较快的是美国ELAD生物人工肝支持系统。ELAD人工肝系统主要由两部分构成：生物反应器部分和辅助部分。生物反应器由特殊材料作为支架，人工培养的C3A细胞在支架上生长。患者血浆连续从生物反应器的一端流入，从另一端流出，在生物反应器内与细胞进行物质交换。辅助部分的主要功能是保持系统在治疗过程中的稳定性及生物反应器内物质交换的有效性。

　　ELAD系统内的C3A细胞是人源性永生化肝细胞系。实验证实它具有正常肝细胞的很多功能，如合成白蛋白、第Ⅴ和第Ⅶ凝血因子等，并有糖原异生、尿素合成、毒素代谢等功能。目前该方法已经首先在我国完成了Ⅲ期多中心、随机、对照临床试验。在观察时间点ELAD治疗组患者的血清胆红素水平显著降低，第28天和56天的非肝移植生存率显著高于对照组。同时，不良反应轻微，部分患者治疗过程中可出现血小板轻度下降，但治疗后可恢复。该方法在美国已经获FDA批准进入三期临床，在新加坡也已开始小范围临床应用并可以收费。

　　国产生物人工肝 前景值得期待

　　国内生物反应器的研究也取得了一些进展。南方医科大学相关课题组历经14年的潜心研究，与中国科学院电工所一起研制出了“新一代人源细胞组合型生物人工肝”，获得了国家“863”计划和广东省科技计划的重点支持。目前已经成功获得新型生物人工肝样机，完成了食蟹猴肝功能衰竭的救治，准备进入临床试验。

　　与传统的以猪肝细胞为细胞材料的中空纤维型生物人工肝相比，这一样机具备解毒效率高、生物转化和生物合成功能强、无动物源性传染病和异种蛋白所致免疫反应等特点。该人工肝系统可提供8种非生物肝模式和2种生物肝模式，极大地满足了临床治疗的各种需要；该样机设置了细胞环境和细胞功能的在线监测，使机器同时具备了大规模细胞培养功能，并能够实时监测细胞的功能状态，方便临床使用；引入了功能强大的人机对话系统，使操作更为方便；设置了多种报警监测，为临床工作提供了安全保障。

　　预后评估 新指标不断“加盟”

　　评估肝衰竭患者的预后对考虑重症患者是否行肝移植十分重要。要知道，对一个可能恢复并存活的患者进行了肝移植，或是使一个预后非常差的患者错失了肝移植的机会，都是非常不幸的。因此，正确评价肝脏功能，准确判断预后是选择治疗方法、延长患者生命的前提条件。

　　目前的预后评分系统，如英国皇家医学院标准（KCH）、终末期肝病模型（MELD）及Child-Pugh评分等，虽然有一定的用途，但离精确预测肝衰竭预后尚有不小距离。近年来，一些新的生物指标正不断涌现。

　　肌动蛋白是包括肝细胞在内的多数细胞的主要胞内蛋白。肝衰竭时发生大量肝细胞凋亡或坏死，肌动蛋白进入血液循环。Gc球蛋白和单体球状肌动蛋白高亲和力结合后形成复合物，该复合物在肝血窦中被清除。肝衰竭时，Gc球蛋白消耗增加，血清水平降低。在美国进行的一项对182名急性肝衰竭患者的研究显示，血清Gc球蛋白能在不同程度上反映肝细胞坏死，与肝衰竭预后相关。

　　其他一些影响肝细胞增殖、再生的指标，如卵泡抑素/激活素A（F/A）比值、衰老标记蛋白30（SMP30）也显示可能与肝衰竭的预后相关。另外，肝衰竭时，肝组织常常有大量单核巨噬细胞浸润，分泌、释放炎性细胞因子，加重炎症反应。一些反映单核巨噬细胞功能状态的免疫指标，如CD163、CD154等有可能与肝损伤严重程度及预后相关。

　　早期预警 仍在不断摸索

　　如能发现一些早期的预警指标，从而识别出一些有肝衰竭倾向的患者，并及早采取干预措施，阻止病情向肝衰竭方向发展，也有重要的临床意义。

　　肝脏是大多数凝血因子的合成部位，肝衰竭时几乎所有凝血因子量或活性均不同程度降低。凝血因子Ⅶ是最先降低的凝血因子，可能与其半衰期较短有关，因而有可能作为早期的预警指标。研究表明，凝血因子Ⅴ在重型肝炎死亡患者体内的水平持续而迅速降低，也有可能是肝衰竭的重要预后因素。随着微小RNA和蛋白质组学技术的发展，在肝衰竭患者血液中陆续发现了一些异常表达的物质，有关其功能和在肝衰竭早期预警和预后判断中的作用仍在进一步的研究当中。

　　肝衰竭的早期预警、早期诊断、早期预后判断如此重要，以至于其相关研究始终处于肝病研究的热门领域。随着国家“十一五”传染病重大专项课题的推进和对重型肝炎、肝衰竭发病机制认识的深入，我们有信心找出能更确切反映临床情况的肝衰竭模式，以及与早期诊断、病情严重程度和预后判断相关的评分系统和生物指标。