微小RNA揭开心律失常之谜的金钥匙

本报记者 衣晓峰 聂松义 通讯员 陈英云 
 
　　开篇语

　　记得曾经有人说过，“有知识不等于有智慧”。而当我们有机会面对医学领域的医学大家时，才发现这句话真是回味无穷。这些名专家之所以能够在医学这样一个人才济济的领域脱颖而出，正是因为他们都具有出众的智慧。他们或是有独特的研究思路，或是有超前的创新思维，或是有敏锐的学术嗅觉，或是有宽广的科研视野……为此，新年伊始，我们推出了“学术会客厅”栏目，希望可以在这里和您一起倾听并分享这些智者在科研、临床中的思索与故事。

　　

　　本期嘉宾：新当选中国工程院院士、哈尔滨医科大学校长  杨宝峰


　　自“现身”之初，微小RNA一直颇受肿瘤领域研究者的青睐。因而，当杨宝峰教授从崭新的角度揭示了其与心律失常的关系时，着实引起了不小的轰动。近日，本报记者独家专访了杨教授，请他为我们细细解读微小RNA的重要研究价值。

　　在新近当选为中国工程院院士的杨宝峰教授诸多研究成果中，有关微小RNA（miRNA）与心源性猝死之间关系的课题，曾被国际著名的学术杂志《自然·医学》、《心血管研究》所刊用，并被《自然·医学》评为“2007年世界十大生命科技进展”之一，同时入选当年“离子通道领域100篇最具影响力文章”。

　　身手不凡的微小核苷酸

　　记者（以下简称记）：微小RNA是什么？为什么国内外学者都将探求的目光瞄向它？

　　杨宝峰（以下简称杨）：微小RNA是RNA的一种，广泛分布在我们的人体内。与我们熟知的信使RNA相比，它的体积要小许多，只有18～26个核苷酸组成，被称为微小核苷酸。它不会被翻译成蛋白质，因此是非编码小分子RNA。虽然微小RNA体积很小，但在人体内却发挥着强大的调节作用。它通过某种特殊的翻译过程，直接或间接地干预靶蛋白表达，影响机体功能活动。

　　众所周知，心律失常、心力衰竭、肿瘤等疾病严重威胁人类健康，虽然人们对其发生的奥秘进行了艰苦探索，但迄今为止对其确切机制仍未明了，药物治疗效果亦不理想。而微小RNA的发现则为攻克这些恶性疾病带来了愿景。

　　记：到目前为止，国外同道围绕微小RNA比较著名的研究有什么？结论怎么样？

　　杨：现在围绕微小RNA的研究非常多，涵盖多个领域，如心血管、肿瘤等学科，可以用近年来在国际重要学术期刊发表的几个研究为例。

　　Chen JF 等人观察了miR-1和miR-133在肌细胞增殖和分化过程中发挥的作用。miR-1促进肌原细胞分化，而miR-133可刺激肌原细胞增殖。这说明两者在骨骼肌和心肌表达的时向性和数量对于骨骼肌、心肌的发育过程具有重要意义。

　　Van Rooij E 等人发现，在应激状态或受甲状腺激素T3刺激时，心肌发生纤维化和肥大反应。但将miR-208敲除后，小鼠心肌在应激状态下却不发生肥大和纤维化。这表明miR-208在心肌肥厚、纤维化等方面具有重要价值。

　　Johnson等人提出let-7家族调节人类重要的致癌基因RAS。在肺癌患者中let-7家族通过调节RAS基因的活性，可起到抑制肿瘤的作用。

　　为心律失常“推波助澜”

　　记：您的研究有哪些突破点？为什么引起了那么高的关注，以致《自然》和《科学》都争相引述？

　　杨：由于致病机理不清，预防和治疗恶性心律失常以及由此导致的心源性猝死，一直被国际医学界视为世界性难题。在早期了解到微小RNA的调控作用后，我们就将研究目标锁定于此，并最终幸运地发现了微小RNA的确是导致恶性心律失常的靶点，为今后抗心律失常治疗方法及新药研发提供了新的思路。

　　我们研究了miR-1、 miR-133、 miR-590、 miR-328等多种微小RNA在室性心律失常或房颤发生发展中起到的调节作用。例如，大鼠在心肌梗死、心律失常发生时，miR-1显著增高，在心衰和冠心病患者中也获得了同样的结果。将miR-1注入大鼠心肌则心律失常明显加重，给予反义寡核苷酸后，可显著对抗miR-1所诱发的心律失常。其他的微小RNA则通过不同途径影响心律失常的发生，如miR-133、miR-590影响纤维化而致心律失常。因此，微小RNA有望成为调控心律失常和抗心律失常药物作用的关键靶点。此外，在HIV的复制过程中，发现了微小RNA的“身影”，这也为艾滋病的治疗带来了新的希望。

　　有望成为急性心梗新标志物

　　记：在取得这一重大突破后，您的结论后来是否又得到了不同角度的验证呢？

　　杨：是的，我们课题组从临床常用药物的作用原理方面进行了研究。我们发现临床上对于缺血性心律失常具有较好疗效的β-肾上腺素受体拮抗剂普萘洛尔的抗心律失常作用与下调miR-1有关。丹参酮IIA是传统丹参的有效成分，长期使用具有抗缺血性心律失常和抑制心源性猝死的作用，这与丹参酮IIA通过抑制血清反应因子预防miR-1上调有关。Ⅰ类抗心律失常药物奎尼丁则不能下调miR-1表达，而是进一步抑制IK1/Kir2.1（一种钾离子通道）。这些也从另一个角度说明了微小RNA是一个潜在的防治缺血性心律失常的新靶点。

　　此外，我们还发现，微小RNA与房颤的发生发展关系密切。烟草中的尼古丁可下调miR-133和miR-590的表达，进而影响靶蛋白的表达，从而使心房成纤维细胞的胶原含量增加，诱发心房结构重构。这说明，微小RNA在尼古丁导致的心房纤维化过程中，扮演了一个必要的“调节者”。德国著名科学家Goette A认为，该科研结果提出了防治心房重构的新策略，将激发和推动人们对这个非常有趣、创新领域的进一步探究。

　　还有一个比较令人振奋的发现，就是循环中miR-1说不定会成为一种新的急性心肌梗死诊断标志物。急性心肌梗死患者血浆中miR-1水平显著高于非急性心肌梗死者，出院后其miR-1水平又下降到正常范围内。循环中miR-1的增加，与患者年龄、性别，以及是否患有高血压、糖尿病等急性心肌梗死的既定生物标志物没有瓜葛，但与患者的QRS波有关。这一发现促使我们进行更深入的研究。

　　记：在今后一段时间内，围绕微小RNA人们还会做哪些探索？可能遇到什么困难？

　　杨：接下来，我们将以发现的致病微小RNA为靶点，研发新的治疗药物。当然在此过程中，我们将遇到很多的问题。例如，如果将人工合成的miR-1的抑制剂输入人体，如何让其选择性地“瞄准”心脏？如何使其进入心肌细胞内拮抗内源性升高的miR-1？这些都是急需解决的难题。

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　　国外同行评论

　　《自然·医学》刊发杨宝峰教授的原创性成果时，同期刊登了两位国际著名心脏生理学家联名撰写的评论文章。他们认为：杨教授的科研结果显示，心肌梗死病人心脏miR-1上调，miR-1参与了心脏电重构和心律失常的发生。这些发现为防治心源性猝死带来了希望，即心肌梗死后抑制miR-1将能减少猝死几率，而猝死是许多心血管疾病病人最常见的后果。这项研究工作，为破解心律失常和猝死的分子信号通路迈出了令人兴奋的一步。