组织再生 创伤治疗的最高境界

本报记者 林 洵 通讯员 张献怀 

　　付小兵，解放军总医院基础医学研究所所长，解放军总医院第一附属医院全军创伤修复重点实验室主任，南开大学教授，清华大学等国内6所大学客座教授，博士生导师。创（烧）伤基础研究和临床研究领域著名学者。他的研究项目曾多次获国家科技进步二等奖。 　　2008年，被国际创伤愈合联盟授予国际创伤修复研究终身成就奖。　　2009年，获何梁何利基金科学与技术进步奖。  
 
　　本期嘉宾：新当选中国工程院院士、解放军总医院基础医学研究所所长  付小兵


　　有人说，外科学的发展正在逐步由传统的“3R”转为“4R”，即从切除(resection)、修补(repair)、替代(replacement)到再生(regeneration)。

　　在新理念和新技术不断出现的今天，人们对创伤医学有了更新的认识和更高的要求。现在，学术界已经有了这样的共识：再生是创伤治疗的最高境界。今天，我们就请创（烧）伤基础和临床研究领域著名学者付小兵给您介绍组织再生领域的梦想、希望与挑战。

　　梦想  让受创组织器官再生

　　水螅被切割成几十段后仍可以再生出完整的肌体，蝾源断肢后可以长出一条与损伤前一样的肢体，而人类受创后却不能完全再生而是表现为瘢痕修复。但是，近30年来高新技术的不断问世与应用，让人们看到了再生医学的前景，即人类有可能真正实现高等动物受创后组织结构和功能的完全修复和再生。

　　——付小兵 

　　让受损的组织完全修复和再生是人类的梦想，也是众多科学家关注和努力攻克的难题。美国《科学》和《自然》等许多知名杂志多次推出专辑进行报道。1997年，《科学》发表了有关肝脏再生等系列专题论文。2005年《科学》在其创刊125周年所出版的纪念专辑中，提出了125个影响我们未来社会发展的问题供人们思考，其中把组织再生列为21世纪中的25个“重大科学问题”之一。2009年，《科学》再次推出专题，强调成体干细胞与组织再生临床应用的重要性等。21世纪的再生医学研究甚至被认为与20世纪抗生素的发明具有同等重要的意义。

　　付小兵认为，再生医学之所以在近年得到较快发展，并被人们所关注和寄予很大希望，一是因为科技的进步为组织再生带来了可能性；二是由于社会经济的发展，让人们对生活质量有了更高的需求。

　　基因工程学、发育生物学、干细胞生物学、组织工程学等基础与应用学科的发展有力地推动了再生医学的进步。其中，干细胞研究是再生医学的基础，组织工程学是实现组织再生的重要手段之一。人们知道，胚胎干细胞可以增殖、分化产生出机体所有的组织和器官。但由于受伦理学的限制，目前利用胚胎干细胞实现组织和器官再生尚存在很大的障碍。

　　近年来，在哺乳动物中有关部分终末分化细胞可以通过去分化途径形成干细胞，包括诱导性多能干细胞(iPS)或干细胞样细胞以及成体干细胞可塑性现象的发现，使人们意识到发生在蝾螈体上的断肢再生的细胞生物学机制，在人身上也可能存在。如果人们改变传统认识，进一步从发育学和比较生物学领域去寻找阻碍人体组织完全再生的细胞、分子以及基因机制，与从系统生物学、发育生物学、比较生物学和临床医学获得的信息进行整合，走转化医学的模式，将有可能提出有关再生人体受创组织和器官的创新性理论并建立起实用的创新诊疗技术。实际上，目前在多个领域，干细胞与组织再生研究已经给患者的治疗带来了重要进展。

　　希望  干细胞治疗成为切入点

　　在老一代科学家的努力下，我国烧伤临床早期救治的成功率已超过98%，挽救了大量伤员的生命。但现在有一个巨大难题是，这些患者均为瘢痕愈合，愈合的组织没有汗腺、皮脂腺和毛囊等皮肤附件。出汗的问题解决不了，热天就只能居于空调房中，严重影响了患者的生活和工作。之所以出现这样的结果，根本原因在于目前人类还没有完全了解皮肤发育和再生的规律。再生医学中需要解决的关键问题也就是组织发育、再生和修复所面临的核心问题。

　　——付小兵 

　　再生医学的基础研究成果必须应用到实际中去，只有转化成新技术和新的治疗手段，才能让患者更多的受益。

　　对于烧伤病人来说，不仅要活下来，而且要有一个较高质量的生活。而烧伤后，皮肤瘢痕组织是不可能自己产生汗腺的。付小兵等人在研究细胞分化与组织再生的调控关系中，发现病人的自体骨髓间充质干细胞在一定条件下进行诱导，可以分化为汗腺样细胞，再将这样的汗腺样细胞植入切除瘢痕的创面，可以在创面部位再生出具有发汗功能的汗腺样组织。他们迄今为止完成的17例临床病例表明，这些再生的汗腺样结构不仅具有类似于正常皮肤发汗的功能，同时其分泌汗液的pH值、渗透压和汗液中的Na+、K+、Cl-、Ca2+含量与正常汗液类似，而且组织学检查还可以看见移植干细胞的部位所形成的类似汗腺样结构的周围还具有新生神经和血管的支配。

　　利用干细胞重建糖尿病足和下肢静脉曲张肢体溃疡循环的研究也取得了重要的进展。研究结果表明，将自体骨髓间充质干细胞通过局部或循环方式，可以在糖尿病足病灶以及下肢静脉曲张溃疡创面的周围建立起有效的侧支循环。

　　心肌梗死后梗死灶周围侧支循环的重建也是血管再生领域研究的重点。国内外的研究表明，在梗死灶周围注射自体单个核细胞，可以有效改善梗死灶周围的侧支循环。

　　挑战  四大障碍尚待逾越

　　组织再生的生物学基础是修复细胞增殖、分化与有序的调控。而目前在人类实现组织和器官再生的三大要素中，修复细胞、修复环境以及调控因素与手段等还有很多没有解决的科学问题，严重阻碍了再生医学的发展。

　　——付小兵 

　　付小兵所说的没有解决的问题，首先是尚不清楚通过细胞的诱导分化能不能在哺乳类动物中实现组织和器官的完全再生。

　　其次，怎样在损伤部位实现受创组织和器官的完全再生还缺乏实用的技术和方法。在损伤部位诱导组织再生，依靠的是在损伤部位有一个适宜于再生修复的内环境来引导修复细胞再生。比如采用细胞因子类物质诱导成熟细胞去分化或激活休眠的干细胞参与再生过程已经在某些组织有一定效果。其他治疗方法，如新型敷料、光或电刺激、低氧或高氧刺激以及传统医药等方法均在探索之中，有的已经证明有较好的效果。但是就肢体再生而言，由于涉及皮肤、神经、血管、骨以及其他来源的组织，如何协调这些来源于不同胚层组织细胞协同的增殖、分化和再生出与损伤前同样的肢体，目前还缺乏有效的措施。

　　第三，受损组织和器官迅速的纤维化修复也是再生医学需攻克的一个难题。

　　另外，有关组织再生研究中涉及的许多负面因素人们还缺乏了解。从细胞生物学角度看，已知组织中成体干细胞的分化、增殖失控可能是肿瘤发生的原因，并且人们已经观察到在皮肤的间充质干细胞经体外培养后有瘤性转化的趋势，而机体内的两种主要限制肿瘤发生的机制，即细胞凋亡和有限增殖在再生的过程中被中止了。这也就意味着，调控细胞分化而实现组织再生实际上是一把双刃剑。


　　付小兵观点

　　关于选择切入点

　　每个人都应该根据自己的优势和特点选择一个恰当的切入点。我们的切入点就是充当基础与临床的桥梁。

　　关于创新与应用

　　无论是从事基础研究，还是临床应用，都应该将创新放在第一位。创新是基础，转化是出路。研究成果不转化为实际应用是没有出路的。

　　关于人才梯队

　　尊重和学习老一代科学家，与同一代人友好竞争，创造条件让年轻人超越我们。

　　关于基地建设

　　创面治疗虽然是一个老问题，但又是一门新的学科，现在很多人都认识到了这一学科的重要性。我国应该加强创面治疗中心的建设。