肿瘤新概念：分子网络疾病

中国医学科学院肿瘤研究所 程书钧 
 
　　恶性肿瘤是环境与宿主因素相互作用的产物。细胞从癌变到肿瘤的快速生长、侵袭和转移是一个多因素作用、多基因参与，经过多阶段变化累积起来的、极其复杂的病变过程。恶性肿瘤细胞的一个重要特点就是由于其基因组的不稳定性，造成细胞分裂延续过程中不断产生新的变异细胞，在肿瘤细胞中出现具有不同生物特性的变异细胞群体。

　　随着人类基因组计划的完成以及高通量、大规模基因分析技术的出现，人们已对大肠癌、乳腺癌、胰腺癌、肺腺癌、脑胶质瘤等进行了大规模的基因突变分析，发现患相同类型肿瘤的不同个体之间，其肿瘤组织的基因突变谱差异很大，这是造成相同病理类型的肿瘤具有不同临床表型的生物学基础。

　　从单个基因突变到几个基因异常的简单叠加，都难以解释人类肿瘤发生、发展的个体差异性及其他复杂的临床表现。肿瘤中的突变基因不仅数目繁多功能复杂，而且处在动态的生物网络之中。在细胞中，彼此相互联系基因/蛋白构成了复杂的细胞网络，包括信号通路、基因调控网络和代谢网络等。生物系统中，任何一个基因都不是独立执行功能，它们必须与其他基因相互协调，作为细胞网络中的一环协同完成一定的生物过程，参与决定细胞的行为和表型。

　　突变基因在细胞网络中所处地位不同，对网络的影响可能会不同，而且不同的网络结构，对于基因突变耐受能力也不同。从这个意义上讲，肿瘤实际上是一种分子网络病，脱离整体而孤立地强调单基因的作用是片面的。这也是近年来有学者提出，肿瘤研究要从着重考察单个癌基因/抑癌基因作用的“oncogene addiction”（原癌基因依赖）转向基于网络系统生物学的“network addiction”（网络依赖）的原因。

　　恶性肿瘤不仅涉及纷繁复杂的基因突变，而且这些突变基因彼此交错联系，共同存在于一个精妙的生物网络中。笔者所在实验室通过对肺癌发生不同阶段的比较生物学研究，发现肿瘤的发生发展可能不是相关基因遗传改变简单叠加作用的结果，而是涉及细胞生长、分化等通路的基因群网络系统功能异常驱动下的细胞恶性转化。这种分子网络的异常程度及复杂性决定了肿瘤的恶性表型和个体差异。挡在人们眼前的是一种启动了错误程序的分子网络病，而对付这样一种复杂的疾病，需要改变现有策略、挑战固有理念。

　　细胞癌变和肿瘤防治研究仍将是本世纪生命科学和医学研究的热点和难点。当前对癌细胞本质的认识仍然处于初级阶段，人们彻底解码癌细胞本质之时，可能就是了解自身生命现象之日。