从安罗替尼看本土创新药如何实现预期的商业价值

润宝医疗网5月28日讯　安罗替尼作为本土1.1类创新药获得原食药监总局批准，从去年3月16日递交上市申请并获得优先审评资格，一年时间获批可以说非常顺利。在肿瘤药得到多项优惠的政策环境下，安罗替尼给其母公司中国生物制药的股价带来利好。其实，这个产品是从一家业界不太知名的小型研发企业南京爱德程引进，前两年批的另一个本土肿瘤明星创新药阿帕替尼也是这家公司开发后转让的。 　　试验数据良好 　　安罗替尼是一种小分子多靶点激酶抑制剂，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的双重作用。从作用机理上看，它与第一代抗肿瘤血管生成剂索拉菲尼和培唑帕尼类似，从分子结构上看，它与西地尼布、卡博替尼和舒尼替尼都有非常近似的亲缘关系。从这个角度讲，它也算是一个me-too级的创新药。 　　临床对肿瘤靶向药物覆盖靶点数量多少的利弊争论很多：靶向治疗讲究精准，覆盖靶点多也许疗效更好，或者对耐药患者也有效，但靶点选择性低，副作用也会更大，俗称“dirty drug”。多靶点激酶抑制剂就属于副作用较多的靶向治疗，临床经常出现患者无法耐受的副作用。安罗替尼的Ⅲ期试验发现，它的副作用少且轻微，算是药物研发中的幸运儿，当然，这还需要后期更多的临床试验来证实。 　　安罗替尼获批准的主要临床依据是一个与安慰剂对照的晚期非小细胞肺癌Ⅲ期试验（ALTER-0303），因为肺癌Ⅲ期尚无标准治疗，所以与安慰剂对照也可以接受。 　　试验中，安罗替尼相对安慰剂的总生存期（OS）和无进展生存期（PFS）都获得显著延长，但是PFS（4个月）相对OS延长（3.3个月）更长，而且生存曲线在15个月后与安慰剂线快速贴近，是否暗示部分患者在安罗替尼治疗进展后可能出现快速进展？另外，从培美曲塞等化疗药作为三线药物治疗晚期肺癌的疗效间接对比看，总缓解率和生存时间与安罗替尼结果基本相当。 　　除了肺癌及软组织肉瘤的Ⅲ期临床试验，安罗替尼治疗其他肿瘤的临床试验正在开展中，包括胃癌、结直肠癌、甲状腺髓样癌、分化型甲状腺癌以及食管鳞癌等。它还获得美国治疗卵巢癌、软组织肉瘤的两项孤儿药资格认定，良好的产品特性和巨大的市场潜力让安罗替尼成为其母公司大举进军肿瘤市场的旗舰产品。 　　三线治疗人群窄 　　行业人士都很关心安罗替尼的商业前景，从传闻的定价策略每盒7粒售价6200元来看，每月治疗费用约为16500元。在没纳入医保前，这个费用并不便宜，也高出培美曲塞等进口化疗药和其它TKI靶向药物。为了减少患者经济压力，公司推出了赠药政策：购买8盒（可用3个月）后赠8盒，再买够8盒后，终身赠药。对照一下安罗替尼治疗9个多月的总体生存时间，这个赠药方案设计颇为精妙。 　　对安罗替尼这样的1.1类创新药给予较高的销售预测很正常，过去几年里无论是埃克替尼还是阿帕替尼等本土肿瘤创新药都取得了辉煌业绩，自然让医药行业对安罗替尼的商业回报也充满想象。其母公司的营销能力很强，不然安罗替尼不会在上市前就纳入中国肺癌治疗指南，但它能否达到数10亿元人民币的年销售额呢？ 　　安罗替尼的首个适应症是晚期非小细胞肺癌的三线治疗，所谓三线治疗药物在临床并无清晰界定，化疗、TKI、抗血管生成和肿瘤免疫治疗都是直接或间接的竞争对手。虽然肺癌在中国有很高的发病率，每年新发NSCLC 50万人，但驱动基因阳性表达的患者如EGFR、ALK、ROS1都会选择相应的靶向药物，驱动基因阴性患者还可以选择化疗和IO免疫治疗，抗血管生成治疗只是一种选择。 　　同时要考虑的是晚期肺癌患者生存时间短，如前序治疗对体力评分影响较大或者患者经济能力消耗过大，都会使得三线治疗的目标患者远远少于一二线治疗：每过一线治疗，患者数可能减少2/3或更多。三线治疗患者生存期短，经济负担能力差，对安罗替尼的成长有不小影响。 　　竞品将接连上市 　　虽然新适应症如软组织肉瘤可能很快获批，但这是一类更少见的肿瘤。目前，除了几家大型肿瘤专科医院常规有患者，其他医院误诊和漏诊率不低。再加上已有靶向治疗药物、新型化疗药以及肿瘤免疫治疗，这个市场短期内很难给安罗替尼做出明显贡献。 　　安罗替尼真正的机会在于肺癌的一二线治疗，例如部分取代贝伐单抗的市场，或者在高发的消化道肿瘤寻找机会。但这些市场高度竞争，化疗、靶向药物和大分子药物层出不穷，有待安罗替尼后续拿出非常强劲的临床数据。 　　至于安罗替尼能否重现埃克替尼或者阿帕替尼的成功业绩，笔者持一定的保留态度。埃克替尼诞生在8年前本土新药极为匮乏的年代，出生伊始就得到政府的大力扶持，它也只做到10亿元人民币的销售额。阿帕替尼也赶在新药爆发潮之前，抓住了消化道肿瘤新药稀缺的机会而快速爆发。 　　小分子靶向药的开发门槛低，核心母环修修改改就是一个新药。从产品生命周期来看，小分子靶向药的商业价值不如大分子药物。所以安罗替尼之后还有呋喹替尼、索凡替尼、乐伐替尼和卡博替尼等同家族多靶点小分子药物接连上市，其他大量管线中的产品无法一一列举，连阿帕替尼也开始杀入肺癌领域，还没算有十几个品种正在摩拳擦掌肿瘤免疫治疗。 　　虽然中国肿瘤患者绝对人数很多，但肿瘤总体治疗水平难以快速提升，医保的资金池更加紧张，不可能让每个新药都成为销量明星。像安罗替尼这样的新药问世，能给医生多一种治疗选择，让患者多一丝生存希望，这本身就是了不起的成功！