揪出多发性骨性连接综合征元凶

　　本报讯  （记者胡德荣）上海交通大学医学院基础医学院王铸钢教授等完成的一项最新研究，在国际上首次发现成纤维生长因子9（FGF9），对揭示骨关节发育机制、诊治骨关节疾病具有重要意义。该研究的学术论文《成纤维生长因子9（FGF9）基因错义突变导致多发性骨性连接综合征（SYNS）》，7月9日在线发表在《美国人类遗传学杂志》上。

　　多发性骨性连接综合征（SYNS）是一类骨关节发育不全综合征，表现为常染色体显性遗传。其主要临床表现为短指（趾）畸形，指（趾）关节、腕（跗）关节、肘关节等多处关节强直或融合，严重影响患者的生活质量。长期以来，人们一直认为该综合征由位于17号染色体的NOG或位于20号染色体的生长分化因子5（GDF5）基因突变所致。

　　课题组于2004年在青海省发现了一个由五代共56人组成的SYNS大家系。上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科及放射科专家经检查会诊，发现该家族成员中共有12人患有不同程度的多发性骨关节融合。

　　科研人员通过系统的遗传学分析及基因突变检测，首先排除了已知的NOG或GDF5基因突变导致该家系成员患病的可能性。在国家人类基因组南方研究中心的配合下，科研人员对该家系样本进行了全基因组扫描和单倍型分析，在国际上首次发现FGF9基因的突变才是导致该家族SYNS的元凶。

　　研究发现，FGF9是一种由208个氨基酸组成的分泌性糖蛋白，在人类胚胎早期发育、骨关节形成及肿瘤发生中具有重要作用。FGF9基因的突变位于其第99位遗传密码子，导致FGF9第99位的丝氨酸被天冬酰胺所取代。

　　研究表明，体外培养的细胞株能正常表达和分泌突变的FGF9，但与正常FGF9相比，突变体与其细胞膜表面受体的结合能力几近丧失，致使细胞内相关信号通路不能激活，使骨髓间充质干细胞或肋软骨细胞的增殖速率减慢，促进软骨细胞分化、抑制成骨细胞活性及细胞外基质钙化的作用减弱，并最终导致骨关节融合。