艾滋病疫苗研制的破冰之路

军事医学科学院全军基因工程重点实验室 李 昌 
 
　　艾滋病疫苗研发 希望仍在

　　目前，世界艾滋病疫苗的研究正处在一个困难时期。2007年，美国默克公司耗时10年研制的艾滋病疫苗在临床试验时遭遇失败。同年，美国国立卫生研究院（NIH）也在最后一刻决定：停止一项耗资达1.3亿美元的艾滋病疫苗试验。这直接导致全球艾滋病疫苗研制陷入前所未有的低谷。在疫苗研究技术路线和策略的选择上，科学家们急需新的思路和方法，以回答HIV生物学和人体免疫应答机制及两者之间的相互作用关系等一系列问题。人们普遍认为只有在这些基础研究有更大的进步后才能刺激研发艾滋病疫苗的信心。

　　而另一方面，美国国家艾滋病信托基金首席执行官黛博拉·杰克表示，任何放弃希望的理由都是不存在的。她说：“我们必须牢记的是，研制脊髓灰质炎疫苗共历时47年，而水痘疫苗的问世也经历了42年时间。”另外，艾滋病疫苗的可行性也是得到多方面证明了的。首先，HIV 病毒株大多是单一型，这就为疫苗诱导免疫反应提供了机会。另外，HIV包被蛋白的突变种类有限，也决定了改善免疫力识别机制研究的有限性。来源于高暴露但未感染者和长期无进展的免疫反应显示HIV 疫苗的可行性。在非人灵长类动物模型中有慢病毒感染受被动保护的例子同样证明HIV 疫苗是可行的。

　　新一轮研究起步 曙光乍现

　　事实上，美国新一轮的艾滋病疫苗研究项目已拉开序幕。世界上首个艾滋病疫苗研究独立实验室2008年11月12日在纽约布鲁克林区开启使用，将有2千万美金注入实验室。为加快HIV的基础研究，促进艾滋病疫苗的设计和评估，美国国家过敏性疾病与传染病研究所（NIAID）也新成立一个艾滋病疫苗研究分部。

　　而近日不断涌现的一些基础研究成果极令人鼓舞。美国学者近日宣布，他们发现人体细胞内存在天然的名为tetherin抗病毒因子。该蛋白能够将新合成的HIV束缚在其侵染细胞的表面，从而阻止进一步感染，提出了预防艾滋病的全新机制。另一位美国学者利用基因转移技术开发出一种新型艾滋病疫苗。该方法完全绕过了激活人体天然免疫系统反应这一传统途径，通过将携带类抗体蛋白的腺群病毒注射入猕猴肌肉中，就能制造出附着性免疫蛋白，从而成功使猕猴对一种与艾滋病病毒极为相似的猿猴免疫缺陷病毒（SIV）产生免疫功能，它为艾滋病疫苗的研究带来新的希望。

　　治疗性疫苗新策略 破解难题

　　艾滋病疫苗研究分为预防性疫苗和治疗性疫苗。目前，世界上关于艾滋病治疗性疫苗的研究还处于起步阶段，在此方面我国科学家作出了大量工作。细胞因子作为佐剂在体内可作用于免疫活性细胞，促进其分化和增殖，加强其活性，调动机体发挥更大的免疫力。但是细胞因子价格贵，半衰期短，且易于受环境的pH值、水解酶等多种因素影响。因此如何延长细胞因子作用的时间，增加细胞因子的稳定性，成了一段时期内人们关心的重点问题。

　　王玉红博士（现在美国）在艾滋病治疗性疫苗著名学者金宁一教授的指导下，首次提出细胞因子可作为内源性佐剂，将细胞因子基因与外源目的基因(艾滋病病毒基因)在重组病毒载体中融合并在细胞中共同表达，能增强细胞因子在体内到达特定靶细胞的时效，并以此制备艾滋病疫苗新的研究策略。随着分子生物学的发展，将抗原基因与细胞因子基因克隆入同一载体进行表达已成为可能，这种克隆方式使两种基因同时得到表达，而细胞因子在动物模型内将发挥佐剂作用。王玉红博士的实验表明，这种细胞因子基因与外源目的基因(艾滋病病毒基因)融合共表达的方法，确实使机体内持续存在较高浓度的内源性细胞因子，同时增强了体液免疫和细胞免疫反应及机体的抗病毒能力，破解了细胞因子稳定性不足的难题。这一方法，在我国随后的其他艾滋病疫苗研制中得到了广泛的普及和应用。

　　动物模型研究 渐入佳境

　　当前治疗性艾滋病疫苗的研究，正在提高艾滋病疫苗的免疫原性、安全性、靶向性以及有效免疫策略等方面不断取得新的进展。金宁一教授带领的研究团队提出了以HIV表位基因为基础，以HIV巨分子颗粒P24作为支架载体分子，通过对抗原基因的分子设计和生物信息学模拟来研究HIV复合多表位治疗性艾滋病疫苗的研究策略。这一项目在小鼠实验免疫研究完成的基础上，又成功地完成两次48 只恒河猴的免疫学实验，这是艾滋病疫苗研究的一个重要里程碑。由于目前的研究都通过用SHIV感染恒河猴的模型来判断艾滋病疫苗的有效性，该研究为艾滋病疫苗走向产业化的临床前研究阶段奠定了基础。

　　从HIV发现至今已过去了近30年，目前看来发展一个有效的艾滋病疫苗仍是一项长期而充满挑战性的工作。而在国内外学者的共同努力下，疫苗研制的破冰之路仍将继续。