母胎微嵌合——实体肿瘤生物治疗的新焦点

天津肿瘤医院生物治疗中心教授 任秀宝 
 
　　对于恶性实体肿瘤，近年来虽然采用了手术联合放化疗的综合治疗，但中晚期患者仍不能获得满意的疗效，病死率较高，因此探索新的生物治疗技术手段是目前国际上肿瘤防治研究的热点。

　　自体造血干细胞移植

　　保驾超大剂量放化疗  

　　自体造血干细胞移植就是把动员后采集的造血干细胞冻存后，对患者进行大剂量放化疗，然后再将冻存的干细胞回输到患者体内，使骨髓恢复造血功能，这样不仅克服了放化疗的骨髓限制性毒性，而且最大限度地加大了治疗剂量。作为国家“九五”攻关项目的牵头单位之一，我院于1996年在国内率先开展了自体外周血移植联合大剂量放/化疗治疗实体瘤的研究，主要针对难治性高危乳腺癌和淋巴瘤，完成了国内最大组的实体瘤自体造血干细胞移植病例，在剂量强度与国际一致的条件下，无一例移植相关死亡，显著低于国际上报道的移植相关死亡率2%～13%。

　　异基因造血干细胞移植

　　免疫治疗新尝试  

　　与自体造血干细胞移植只能作为支持治疗不同，异基因造血干细胞移植同时具有治疗作用：利用不同MHC背景下免疫效应细胞对肿瘤细胞的杀伤优势，即移植物抗肿瘤反应（GVT），从而实现对化疗抵抗性实体瘤的抑制和杀伤。临床试验也证实对某些化疗抵抗性或反复复发的血液系统肿瘤患者进行异基因造血干细胞移植治疗，可显著提高治愈率，降低复发危险。因此，2003年我们在自体造血干细胞移植获得成功的基础上又开始探索异基因造血干细胞治疗实体肿瘤的可行性，并获得了科技部“十五”科技攻关引导项目的支持。

　　但异基因造血干细胞移植供者选择范围小，移植后患者容易出现严重的移植并发症和致死性的GVHD，且容易继发感染，导致患者出现移植相关死亡以及肿瘤进展的比例很高，因此大大限制了该方法在恶性实体肿瘤中的应用。

　　母胎微嵌合阳性

　　提高移植治疗效果  

　　在前期的研究过程中，我们发现母胎微嵌合阳性的单倍体相合移植可以有效延长患者的生存时间，这会不会是造血干细胞移植治疗肿瘤新的突破口呢？      

　　来自单倍体HLA相合的同胞之间肾移植和造血干细胞移植的回顾性分析表明，母胎微嵌合的形成有利于携带父系HLA信息的子代细胞不被母体排斥，形成母胎移植耐受，利于子代造血干细胞在母体内的移植成活，而且有利于防止严重的移植物抗宿主病的发生。截至目前，利用活化单倍体相合造血干细胞已治疗25例晚期化疗耐药性或转移性实体肿瘤，包括肺癌、肾癌、卵巢癌及高危乳腺癌患者，发现母胎微嵌合阳性的供受者之间混合淋巴细胞增殖反应（MLR）强度与阴性患者相比明显降低，临床试验显示供受者之间母胎微嵌合的存在可延长供者细胞停留时间和维持体内的正向免疫微环境，从而产生有效的抗肿瘤效应。对随访超过1年的患者进行生存分析，发现母胎微嵌合阳性患者的生存时间是阴性患者生存时间的近3倍，并获得较好的预后。

　　链 接

　　奇特的母胎微嵌合

　　母胎微嵌合是一种在妊娠和分娩的独特生理条件下形成的混合嵌合状态。大量研究证实胎儿的造血干细胞可进入母体外周血循环，而母体的有核细胞也可进入胎儿的脐带血中，并且进入母体的胎儿细胞和进入胎儿的母体细胞可在新宿主体内长期存活，增殖分化而不被新宿主排斥。研究发现产后母胎微嵌合可持续存在十几年甚至几十年，有时可导致组织嵌合。大约30%～50%的人中存在这种母胎微嵌合现象，并且在母体中长期存活的细胞不仅包括干细胞，也包括T细胞、B细胞和NK细胞。