默沙东九价HPV疫苗获有条件批准上市

润宝医疗网5月2日讯　一周多前，国家食药监总局药品审评中心（CDE）才公布了九价宫颈癌疫苗的上市申请受理情况，五一长假的第一天，CFDA官网对这个“网红”疫苗挂出新“指示”：九价人乳头状瘤病毒疫苗有条件批准上市。 　　4月20日，默沙东的九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（即HPV疫苗，宫颈癌疫苗）的上市申请获CDE承办受理。上述公告称，为加快新药进口注册进程，满足公众用药需求，按照中共中央办公厅、国务院办公厅《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》有关要求，2018年4月28日，国家药品监督管理局有条件批准用于预防宫颈癌的九价人乳头状瘤病毒疫苗上市。 　　收到九价HPV疫苗进口注册申请后，国家药监局将其纳入优先审评程序，多次就产品在境外临床数据及上市后安全监测情况与企业沟通交流，并基于之前四价HPV疫苗获批数据的基础，有条件接受境外临床试验数据，与境外临床数据相桥接，在最短时间内，有条件批准了产品的进口注册。同时，国家药监局要求企业制定风险管控计划，按要求开展上市后研究工作。 　　HPV疫苗是全球首个把癌症作为适应症列入说明书的疫苗。我国批准的九价HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣壳蛋白组成的病毒样颗粒经高度纯化、混合制成。该疫苗适用于16到26岁的女性，用于预防HPV引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣、持续感染、癌前病变或不典型病变。对此次批准上市产品或四价HPV疫苗的活性成分或任何辅料成分有超敏反应者禁用；注射此次批准上市产品或四价HPV疫苗后有超敏反应症状者，不应再次接种本品。 　　至此，全球已经上市使用的所有HPV疫苗品种在我国均有供应，能更好地满足公众对疫苗接种的不同需求，为宫颈癌的预防提供了新的有效手段。 　　国家食药监总局药品审评中心（CDE）近日公布了九价宫颈癌疫苗的上市申请受理情况。CDE网站显示，4月20日，默沙东的九价人乳头瘤病毒疫苗（酿酒酵母）（即HPV疫苗，宫颈癌疫苗）的上市申请获CDE承办受理。 　　相较于十年路漫漫的二价和四价HPV疫苗，九价的注册申请明显顺遂多了。九价于2015年5月首次申请临床，2017年11月拿到临床批件，2018年4月递交上市申请。从今天的公告看，上市获批感觉近在咫尺。 　　4月11日上午，国务院总理到上海复旦大学附属华山医院，考察民生迫切需求的药品供应及价格。当地有关负责人便汇报了社会普遍关注的HPV宫颈癌疫苗供应使用情况：目前HPV疫苗需求量很大，二价疫苗供应基本可以保障，四价疫苗供应需提前预约，而九价疫苗内地尚未上市，需求者必须数次往返香港等境外地区和国家才能接种。总理当即要求，有关部门一定要加快审批，保障供应，让有意愿的群众尽早就近用上最新HPV等防癌疫苗。 　　而此前全国各地才刚刚开打二价和四价的HPV疫苗。3月7日，据上海市疾控中心消息，从3月8日起，沪上287家接种门诊和特需门诊陆续开放四价宫颈癌疫苗（HPV）接种服务，803.5元/剂，全程3剂共2410.5元。此外，还有一定金额的挂号费、注射费用。 　　在全球范围内，HPV疫苗获批上市的药企有默沙东和GSK两家，上市的HPV疫苗分为三类，分别是二价、四价和九价。2006年，默沙东四价的HPV疫苗Gardasil问世，成为全球第一个人乳头瘤病毒疫苗，能预防HPV6、11、16、18四型。2014年，默沙东在四价基础上新增了31、33、45、52和58五种HPV病毒亚型，推出了九价疫苗“佳达修9”。 　　目前，在国内上市的两种HPV疫苗分别为葛兰素史克（GSK）的二价希瑞适和默沙东的四价佳达修。 　　GSK二价HPV疫苗在2007年9月获得欧盟批准上市，2009年10月获得FDA通过。2016年7月18日，最终获得CFDA上市许可，成为我国首个获批的预防宫颈癌HPV（人乳头瘤病毒）疫苗。获批的HPV疫苗“在中国内地注册用于9到25岁女性接种，采用3剂免疫接种程序。” 　　2017年5月18日，默沙东旗下四价HPV疫苗Gardasil佳达修获批，在中国大陆地区批准用于20至45岁的女性接种，同将采用三剂免疫接种程序，适用于预防由16、18型人乳头瘤病毒（HPV）所致的宫颈癌，宫颈上皮内瘤样病变（CIN1/2/3）和原位腺癌（AIS）。 　　GSK和默沙东的相继获批被业内视为重磅利好，按中国市场巨大的人口容量，国内HPV疫苗适宜接种人群约3.56亿，按女性接种率5%、男性接种率0.5%，三针合计约2400元计算，可以为HPV疫苗公司提供存量230亿元、每年增量约20亿元的市场。 　　HPV疫苗接种有年龄限制，各个国家和机构对适合接种HPV疫苗的年龄建议有差异。全球范围内为9-45岁；FDA批准的年龄是9-26岁。 　　年龄限制并非绝对，关键在于是否有性行为，HPV疫苗对于无性生活史的女性效果最佳；有性生活的女性感染HPV的几率大幅上升，从药物经济学角度来说年龄越大、效果越差、越不划算。 　　默沙东佳达修在美国获批上市已经十年，而中国此前坚持本地化的临床试验和严格的审批标准，迟迟未能上市，导致之前许多人选择去香港地区、日本、美国或国内外资、非法机构进行疫苗注射。 　　但这个中国人等了十年的疫苗已于去年在美国退市。 　　2016年10月，GSK宣布希瑞适将退出美国市场，该产品已于8月31日后停止向美国供货。GSK方面时称：“由于美国市场有同类产品上市，市场对Cervarix的需求非常低迷，GSK决定将其从美国市场退市。但FDA的上市许可依然有效，Cervarix目前已通过107个监管机构的批准，供应全球136个国家，针对美国市场的决定不影响对其他市场的供应。” 　　另一方面由于美国疾病控制预防中心（CDC）为了提高HPV疫苗的接种率，自2016年4月起，只采购9价HPV疫苗，因其两剂的免疫程序有助于提升接种率。2016年底前，2价及默沙东4价的HPV疫苗均已不再供应美国市场。 　　尽管如此，由于官方和民间的大力宣传和推广，宫颈癌疫苗是近两年市场上知名度最高的疫苗之一，二价和四价在上市后都出现了供不应求的状况，甚至一度影响更多人到香港接种九价疫苗而导致香港缺货的情况。 　　上市中国也大幅拉动了二价和四价的销售。已在美国退市的GSK的Cervarix，在2017年初正式开始在中国上市接种后，2017年销售额同比增长了65%。 　　默沙东的四价佳达修去年5月在中国获批上市，宫颈癌疫苗全球收入增长6%，达到23.08亿美元，随着今年中国各地市场陆续接种，相信今年中国市场将给默沙东的财报贡献一个更加好看的数字。 　　附：上述公告中有关HPV疫苗的科普问题和参考答案。 　　1.HPV和癌症是什么关系？是不是感染上病毒就会得宫颈癌？ 　　HPV是“人乳头状瘤病毒”英文名字的缩写，HPV家族中有100多号成员，其中部分和恶性肿瘤关系密切，被称为高危型HPV。有性生活的妇女一生中感染过一种HPV的可能性高达40%～80%。 但是超过80%的HPV感染8个月内会自然清除，只有少数持续高危型HPV感染2年以上才有可能致癌。在持续感染的人中，又只有少数人会发展成宫颈癌前病变，后者中又只有极少数人会发展成为癌。所以，对大多数人而言，感染了HPV病毒，就像“宫颈得了一场感冒”，不用过于紧张害怕。 　　2.接种疫苗会不会感染病毒？ 　　HPV疫苗是全球第一个用于预防肿瘤的疫苗，人类首次尝试通过疫苗消灭一种癌症。这种疫苗是利用病毒上的一种特别的蛋白质外壳，来引发人体的免疫力。所以疫苗本身不是病毒，是蛋白，没有病毒的功能，不会造成病毒感染。 　　3.请介绍二价、四价、九价主要区别？不同效价的疫苗预防效果差别多大？如何选择？ 　　目前全球上市的HPV疫苗有二价、四价、九价三种，“价”代表了疫苗可预防的病毒种类。 　　二价疫苗，可以预防由HPV16和HPV18型病毒感染。国际研究数据显示，超过70%的宫颈癌都是由这两种病毒引起的。四价疫苗可以预防6、11、16、18型HPV感染。尽管HPV6和HPV11不属于宫颈癌高危型HPV病毒，但它们可以引起外阴尖锐湿疣，这两种疫苗已经在国内外上市。二价适用于9至25岁的女性，四价适用于20至45岁女性。疫苗通常分3次注射给药，共6个月，才能有效。二价疫苗是第0、1、6月给药；四价疫苗是第0、2、6个月给药。九价疫苗是针对HPV6、11、16、18、31、33、45、52、58九种亚型，国际研究数据显示，九价疫苗能预防90%的宫颈癌。 　　我国批准的九价HPV疫苗由6型、11型、16型、18型、31型、33型、45型、52型、58型HPV的主要衣壳蛋白组成的病毒样颗粒经高度纯化、混合制成。该疫苗适用于16到26岁的女性，用于预防HPV引起的宫颈癌、外阴癌、阴道癌、肛门癌、生殖器疣、持续感染、癌前病变或不典型病变。 　　国内的研究显示，超过84.5%的宫颈癌由HPV16和HPV18型病毒感染，目前国内上市的二价和四价疫苗，能够防控84.5%宫颈癌风险，而九价疫苗可以预防92.1%的宫颈癌。公众可以根据自身年龄和经济状况，选择接种不同价型的HPV疫苗。 　　4.九价HPV疫苗使用的禁忌症是什么？ 　　对此次批准上市九价HPV疫苗或四价HPV疫苗的活性成分或任何辅料成分有超敏反应者禁用；注射此次批准上市九价HPV疫苗或四价HPV疫苗后有超敏反应症状者，不应再次接种。 　　5.什么样的人群适合接种疫苗？ 　　HPV疫苗接种最好是在女性有第一次实质性性接触之前。美国推荐是9～26岁。 　　目前获准进入中国的疫苗，二价疫苗的推荐接种年龄为9～25岁，四价疫苗的推荐接种年龄是20～45岁，此次批准上市九价HPV疫苗适用于16到26岁的女性。 　　6.在接种之前是否检测体内是否感染HPV？如果感染过或者曾经有过宫颈病变，又治愈了，还可以接种吗？ 　　HPV可以反复感染，一般认为接种前无需检测体内有无HPV感染。但是从医生角度，如果感染过HPV或者由此造成了宫颈病变，则另当别论，还是治疗转阴后再接种更好。也可以边治疗边接种。 　　2012年韩国的研究显示，HPV感染或由此引发的宫颈病变治愈后，进行HPV疫苗接种可以减少疾病的复发率。尤其是目前的疫苗能预防的几类HPV病毒并没有感染过，接种还是有好处的。 这是临床实践的结果。 　　理论上认为，人体自然感染HPV后，抵抗病毒的体系是细胞免疫，主要在宫颈局部起作用，产生的抗体（对抗病毒的物质）水平很低，不足以对抗病毒的再次进攻。而疫苗是肌肉注射，会引发人体产生强烈有效的免疫反应，产生的抗体的滴度是自然感染的40倍以上，这样就可以防止病毒的感染。 　　7.孕妇和哺乳期女性可以接种吗？接种疫苗后怀孕怎么办？ 　　目前还没有孕妇和哺乳妇女中的相关数据，暂时不推荐孕妇和哺乳妇女接种宫颈癌疫苗。其实HPV的危害并没有想象的那么大，这部分女性可以等一段时间，等胎儿出生和断奶后再接种HPV疫苗也不迟。 　　目前没有发现疫苗对胎儿有不利影响。所以，在疫苗接种的6个月内如果意外怀孕，可以严密观察继续怀孕。 　　8.为何以前接种总是提到，没有性生活的女性接种效果好呢？ 　　即使有过性生活，照样可以接种疫苗。以前的观点认为，女性有性生活后，被HPV感染的机会急剧增加。如果给这些女性接种疫苗，对分析结果的研究者而言，“不太好算”，从经济上，则“不太合算”。因为，从宏观层面，需要用最少的钱办最大的事儿，好钢要用在刀刃上。但是，只是不太合算，并非没有医学价值。如果是自己出钱去接种，可以不去考虑这种经济效益。 　　9.男性是否可以接种该疫苗？ 　　尽管理论上男性接种HPV疫苗有用，但目前还没有明确证据显示男性接种HPV疫苗对性伴侣宫颈癌的预防有多大作用，倒是可以预防男性生殖器疣，它也是HPV引发的性病。 　　同样考虑到投入收益比，大部分国家及世界卫生组织（WHO）的官方文件，尚未推荐男性接种疫苗。 目前澳洲的男孩免费注射。 　　10.疫苗能管用多少年？ 　　目前还不完全清楚。2007年HPV疫苗上市，2012年的结果显示，接种后5年的保护能力是没有问题。 　　北欧的研究显示，接种后10年的保护能力是没有问题的。数学家建立过一个数学模型，显示接种后50年保护能力也没有问题。因此，可以这么说，接种后保护能力维持10年是一个结论，而50年是一个推论，正确与否，需要时间检验。 　　11.接种了疫苗后，还用做宫颈癌筛查吗？ 　　无论接种2价疫苗、4价疫苗还是9价疫苗，接种疫苗后仍然需要定期筛查。现有疫苗，包括9价疫苗并不能预防所有的高危型HPV。而且，可能还有一小部分高危型HPV目前没有得到鉴定，当然更没有针对性疫苗。 　　从宫颈癌三级防控而言，接种宫颈癌疫苗属于一级防控（治未病），而筛查属于二级防控（治初病），对宫颈癌的诊治属于三级防控（治已病）。不能因为第一道防线不错（实际上还不完美）就把第二道防线给撤了。 　　12.有人接种HPV疫苗后会感到头晕恶心，目前HPV疫苗的不良反应监测是什么情况呢？ 　　近年来，在英国、瑞典、日本，以及香港等国家和地区均出现接种HPV疫苗后发生严重不良反应的报道，如躯体疼痛、感觉异常、记忆障碍甚至出现瘫痪和死亡等，并在日本引发集体诉讼，日本厚生省曾呼吁公众停止接种。鉴于此，国家药监局将会同国家卫健委，对疫苗的流通、配送和使用各环节加强监督检查，做好不良反应监测工作，确保公众接种安全。 　　13.如果需要接种疫苗，去哪儿接种？ 　　目前，二价和四价疫苗已经在全国流通使用，如果需要接种，可以咨询当地医疗卫生部门了解。 　　14.有人称HPV疫苗为抗癌疫苗，这样称呼对不对？ 　　HPV疫苗是预防由高危型HPV病毒感染引起的宫颈癌，不是针对已经患癌的患者，所以称它为抗癌疫苗是不确切的。