保胃战再克堡垒

□王中委 刘胜江□  
 
　　不久前，科技部在北京举行新闻发布会宣布：中国率先研制成功具有完全自主知识产权的口服重组幽门螺杆菌疫苗，该疫苗已获国家食品药品监督管理局批准颁发的国家一类新药证书。

　　该项目首席科学家、第三军医大学邹全明教授在新闻发布会现场感慨良多：“15年对于一个一类新药而言，研制时间不算长。但过程太艰辛，有时几乎走进了死胡同。”

　　立项：打响保“胃”战

　　1983年，澳大利亚科学家巴里·马歇尔与罗宾·沃仑发现了幽门螺杆菌（Hp）。两位科学家研究证实，Hp是寄居于人胃黏膜的细菌，是胃炎、胃溃疡、十二指肠溃疡等多种上消化道疾病的主要致病因子。多年前，世界卫生组织就把Hp确定为与胃癌相关的一类致癌因子。

　　Hp是目前世界上感染率最高的细菌之一。发展中国家的感染率在50%以上，发达国家感染率在40%以上。仅我国Hp感染者就超过6亿人，大大高于乙肝病毒携带者人数。据统计，我国每年死于胃癌的人数约20万。

　　为了对付幽门螺杆菌感染，人类研制出一代又一代抗生素，但对胃病的根治率不足30%。

　　“临床主要采用多种抗生素联合治疗，但Hp栖居部位为高酸性环境，严重削弱了药物效果。”邹全明说，复发与再感染一直成为临床治疗中的难题。

　　“接种疫苗是预防疾病最有效、最经济的手段。”1995年，幽门螺杆菌疫苗研究课题立项，32岁的邹全明带领课题组，去寻找预防Hp感染的最有效途径。

　　艰辛：每一个环节都在摸索

　　“开始阶段完全是摸索。”课题组成员郭刚教授介绍说，研发疫苗必须建立一个Hp的动物模型。但把细菌喂给老鼠，一批批老鼠都不感染。

　　郭刚到北京参加一个消化道疾病的国际会议，听到澳大利亚科学家提到蒙古沙鼠容易感染。他在全国到处搜寻，最后在浙江医药实验中心找到了这种沙鼠。

　　课题组花1000元买回50只沙鼠，第一批没感染，第二批还是没感染，直到第三批终于有的感染了。经过5年的反复筛选、多次传代后，他们成功建立了长期稳定的动物感染模型。

　　疫苗研发环节多，幽门螺杆菌疫苗采用基因重组方式，其中的蛋白质纯化工艺十分关键。

　　“从Hp中提取蛋白质，把蛋白质纯化，八九个人连续攻关，一年才成功。”课题组毛旭虎教授谈起当时攻关的情景，只有一句话，“人比机器都能熬”。

　　蛋白质纯化系统24小时连续工作，课题组成员日夜守在机器旁观察，最后机器受不了停机“罢工”，而毛旭虎他们还得做分析。“到课题组10年，头发都花白了，不过乐在其中。”毛旭虎嘿嘿一笑。

　　创新：借腹怀胎生“幽”子

　　幽门螺杆菌能产生大量尿素酶，抵抗胃酸性环境，生存能力非常强。什么样的疫苗才能对抗它？

　　传统疫苗采用减毒、灭活方式，“但Hp可能致癌，这样的方式会带来隐患，不能完全去掉毒性”。1999年，到德国做访问学者的邹全明参观了一家药厂，10多种基因工程药物吸引了他。在查阅了大量国际学术文献后，他大胆提出用基因工程技术生产幽门螺杆菌疫苗的思路。

　　“基因疫苗有两大好处，一是可以去掉有毒部分，取出细菌里有用的部分进行加工，如加入佐剂等，使之更有效；二是质量好控制，提取物质量稳定，不受外界各种条件影响。”

　　Hp的培养成本高，大肠杆菌的成本则低，课题组决定把Hp的基因提出来，嫁接到大肠杆菌中去，借腹怀胎生“幽”子。

　　当今疫苗采用最多的是注射型，幽门螺杆菌疫苗一开始走的也是这条路。但实验后课题组人员发现，疫苗激发产生的抗体大部分在血液里，很难到达胃的黏膜部位，效果不明显。

　　如果在胃黏膜上筑起一道防线，Hp不就失去繁殖的通道了吗？

　　就像一把钥匙开一把锁，要想让人体产生抗体，首先要找到抗原。但Hp的基因组合十分复杂，有上万个基因密码、数千个抗原，要想找出几种抗原成为疫苗的有效成分，难度相当大。

　　课题组将寻找抗原锁定在Hp侵入胃黏膜这个环节上。“如果能让胃黏膜产生分泌型抗体，就能起到预防Hp的作用。”

　　口服疫苗主要产生黏膜抗体，而在血液中没有，理论上需要佐剂促发。疫苗的有效成分和佐剂的有效成分连在一起，在分子内成为一体。

　　课题组在国际上首创分子内佐剂黏膜疫苗理论，采取独特的基因工程疫苗分子构建模式，在黏膜表面产生免疫力，解决了Hp在黏膜表面感染而难以防治的难题。     

　　疫苗通过口服吸收，容易被胃肠道内的酸液和各种消化酶破坏而失效。课题组使用了一项新的专利技术，采用特殊工艺剂型，克服了胃酸、胃蛋白酶对疫苗的破坏作用，提高了疫苗的有效性和稳定性。

　　应用：所有健康人群都可服用

　　临床试验表明，幽门螺杆菌疫苗具有良好的安全性，预防Hp感染的保护率为72.1%。

　　哪些人适合服用幽门螺杆菌疫苗？邹全明说，所有健康人群都可以服用。未被Hp感染的人群可以服用幽门螺杆菌疫苗。通常儿童是Hp的高感染人群，建议儿童为幽门螺杆菌疫苗的重点服用对象。对于已被Hp感染的患者，可以先行正规的“三联治疗”，消灭体内的Hp，然后服用疫苗产生保护性抗体。

　　服用一次疫苗能管多久？一般费用有多高？邹全明说，服用一次幽门螺杆菌疫苗后，机体对Hp的免疫力可维持4年～5年，如果此后加强免疫一次，防治期将进一步延长。目前用传统方法检查与治疗胃病至少需1000元，且容易复发，产生耐药性；而服用幽门螺杆菌疫苗的成本大大降低，仅为传统方法的1/5～1/3。