病理学研究厘清帕金森病发展线路

北京协和医院神经科教授 张振馨 
 
　　新认识 典型症状前还有三期

　　现在认为，PD的病理改变并非始于黑质致密部，而是分为6个期。最早的病变缘自延髓，会影响到前嗅核、嗅球等，此期被称为运动前期1，一些患者会出现嗅觉的异常。到了第二期，延髓和桥脑被盖受到累及，包括尾状核、中缝核、蓝斑等出现病变，患者可能出现头痛、睡眠障碍、情感等方面的问题，这被称为运动前期2。到了运动前期3，中脑也开始受累，影响到杏仁核、黑质致密部等，患者的色觉、体温调节、认知等功能出现异常，还可能发生抑郁、背疼等。

　　上述三期病变都发生在经典的PD运动症状出现之前，这就是为什么抑郁、睡眠障碍、便秘、嗅觉障碍等非运动症状在疾病很早期就会出现的原因。一直到了病理改变进入第4期，病变损害到丘脑，才会出现PD典型的静止性震颤、肌强直、运动迟缓和姿势平衡障碍“四主症”。很多患者到这个时候才会求医，但病理改变已经不轻了。之后，第5期病变会累及新皮层hc，出现运动波动、频发疲劳等症状。而当第6期病变进一步损害到新皮层fc时，相应的就会出现错乱、视幻觉、痴呆、精神症状等表现。

　　新理念 非运动症状也要关注

　　随着对病理分期及临床症状的认识更加明晰，人们逐渐意识到在干预PD运动症状的同时，也要对非运动症状给予更多关注，并由此提出了持续多巴胺能刺激（CDS）的治疗理念。PD经典用药左旋多巴由于半衰期很短，对于多巴胺能受体的刺激是脉冲式的，不符合细胞的生理特点，反而会加剧残存细胞的功能耗竭。尽管左旋多巴控制运动症状的效果不错，但长期使用，其脉冲式作用机制会产生“剂末现象”、“开关现象”和异动等副作用，同时也无法解决患者伴发的抑郁问题。

　　现在倾向于在治疗中尽量把左旋多巴初次应用的时间推后。研究显示，通过采用森福罗等非麦角类多巴胺受体激动剂这样一些非左旋多巴类药物作为起始治疗，从而推迟左旋多巴使用3年者，其存活时间平均为9.1±5.3年；而推迟不到1年者，平均仅为4.4±3.5年。

　　根据目前学界比较推崇的CDS理念，半衰期较长的非麦角类多巴胺受体激动剂对多巴胺能受体的持续刺激作用更符合细胞生理特征，同时对于运动及非运动症状的疗效也比较理想，由此被国内外权威PD治疗指南列为一线起始用药。如我国指南就提出65岁以下患者应首选森福罗等非麦角类多巴胺受体激动剂。然而，在我们刚刚完成的中国四地域PD治疗现状研究中，囿于经济条件、文化背景和医保政策的限制，能够遵循指南用药的患者比例很低。新的PD治疗理念要想使患者真正受益，医生不仅要遵照指南科学治疗，还应呼吁将有循证医学支持的药物纳入医保，让医学进步真正转化为患者的最佳生活质量。