盘点十大肿瘤免疫合作 交易额均超20亿美元

在如今畅销药排行榜上免疫治疗肿瘤的药物已占据相当大的市场份额。去年，新基Revlimid销售额达81.87亿美元，位列药物销售排名第三。百时美施贵宝的Opdivo和Yervoy也销售过10亿，分别为49.48亿美元和12.44亿美元。另一个肿瘤免疫药物巨头默沙东的Keytruda 2017年销售额相比前年增长1倍多，达到了38.09亿美元。 　　去年，肿瘤免疫药物占据的总市场份额已超过200亿美元，其中多个药物成为销售额超过10美元的“重磅炸弹”。去年一年，罗氏与基因泰克合作开发的Tecentriq销售额达5.10亿美元。面对这一新兴市场，各大公司都希望通过合作的方式开发更多药物或开发新适应症。 　　最近，GEN盘点了在肿瘤免疫治疗领域最新的十大合作开发项目。十个项目总价值约345.13亿美元，相较于去年GEN榜单的总价值增长了34%。各大制药巨头一致看好市场，交易价格节节攀升。十个项目的前期付款总额达43.68亿美元，较上一年增长59%。另一数据则更为明显：今年上榜的十个项目交易额均超过20亿美元，上一年只有六个项目达到这一数字。这份榜单暗示着肿瘤免疫药物的开发模式从早期开发合作向临床试验合作转型。 　　10、施维雅和 Pieris 　　总价：21亿美元，包括3700万美元前期付款。 　　2017年1月5日施维雅宣布与Pieris共同开发Pieris的双检查点抑制剂PRS-332以及其他7个肿瘤免疫治疗候选药物。PRS-332是双方合作的五个双特异性抗体药物的第一个项目。另外Pieris独特的Anticalin蛋白技术也是吸引施维雅的一方面原因，他们希望在Anticalin蛋白基础上开发更多的免疫肿瘤双特异性抗体药物。在此合作中施维雅拥有美国之外销售权，美国本土销售权仍归Pieris所有。目前，PRS-332处于临床申请阶段，合作涉及的其他项目处于临床前研究阶段。 　　9、赛诺菲和再生元 　　总价：21.7亿美元，包括6.4亿美元前期付款。 　　2015年7月28日，赛诺菲和再生元宣布共同开发PD-1抑制剂REGN2810 （cemiplimab）。双方共同出资3.25亿美元用于后续临床试验。据最新的报道，cemiplimab正处于FDA的BLA机动送审（rolling submission）阶段。去年12月，再生元公布了针对晚期鳞状细胞癌的II期临床结果，总体缓解率（ORR）达46.2%，疾病控制率达到69.2%。此前，cemiplimab被FDA批准为针对CSCC的突破性疗法。在其他适应症方面，治疗非小细胞肺癌和宫颈癌处于III临床阶段、治疗基底细胞癌处于II期临床阶段。同时，再生元还计划同其他公司合作开发联合用药方案。例如与ISA公司合作，开发cemiplimab与ISA-101联合用药治疗HPV-16引起的癌症；与Inovio的INO-5401或INO-9012联用治疗新诊断的多形性成胶质细胞瘤；与SillaGen的Pexa-Vec联用治疗转移性或晚期肾细胞癌。Cemiplimab有望成为继Keytruda 和 Opdivo之后下一个PD-1重磅药物。 　　8、诺华和Xencor 　　总价：超过25.6亿美元，包括1.5亿美元前期付款。 　　诺华和Xencor合作开发Xencor的两种T细胞参与的双特异性抗体：用于治疗急性髓细胞白血病（AML）的XmAb®14045和用于治疗B细胞恶性肿瘤的XmAb®13676。Xencor保留美国本土销售权而诺华负责开发国际市场。此外诺华获得使用Xencor专有的双特异性抗体技术开发和销售由诺华选择的4对靶标（每对2.5亿美元里程碑付款）。Xencor还授权诺华使用其核心技术：XmAb Fc技术，用于开发10个新靶标药物。每开发一个项目，诺华需要支付Xencor 7600万美元里程碑付款。 　　目前，XmAb®14045和XmAb®13676均处在I期临床阶段，临床结果将在今明两年陆续披露。 　　7、新基和JounceTherapeutics 　　总价：超过26亿美元，包括前期付款2.25亿美元，3600万美元股权投资。 　　2016年7月19日，新基宣布同Jounce合作开发针对诱导T细胞共刺激分子（ICOS）的单克隆抗体JTX-2011。新基还可以从Jounce研发初期的候选药物中选择4个进行开发，还可以选择PD-1候选药物JTX-4014。JTX-2011去年进入II期临床阶段，用于单独使用、同BMS的PD-1抑制剂Opdivo联用治疗多种实体瘤（包括胃癌和三阴性乳腺癌）。 　　临床结果将在今年ASCO上报道。今年，Jounce还计划开发JTX-2011同CTLA-4抑制剂的联合用药方案。此外，PD-1抑制剂JTX-4014也计划在今年进行IND申请。 　　6、默克和辉瑞 　　总价：28.5亿美元，包括8.95亿美元前期付款。 　　2014年11月17日，默克授权辉瑞共同开发PD-L1免疫检查点抑制剂Bavencio。去年，Bavencio从FDA获得了针对两个适应症的优先审批资格，分别是晚期或转移性尿路上皮癌（MUC）和转移性默克尔细胞癌（MCC）。作为第一个用于治疗罕见性皮肤癌（MCC）的药物，Bavencio在欧洲、日本、瑞士和加拿大都获得了批准。在2017年12月，FDA批准了Bavencio和辉瑞的Inlyta联合用药治疗晚期肾细胞癌患者。但是在今年2月，Bavencio® 在针对中晚期复发性转移性非小细胞肺癌患者的III期临床试验中未能达到一级终点。据辉瑞透露，截止至2017年底，总共支付默克1.4亿美元里程碑付款。 　　5、辉瑞、Cellectis和施维雅 　　总价：28.85亿美元，包括8000万美元前期付款。 　　Cellectis作为CAR-T药物研发最前沿的公司与辉瑞和施维雅都有合作。这家法国公司在CAR-T药物研发方面具有很强的实力和丰富的经验。根据协议，辉瑞拥有独家开发和商业化Cellectis的15个靶标的权利。此外Cellectis可以选择12个靶标，双方将合作开展针对其中4个靶标的临床前研究，Cellectis将独立负责其余8个靶标的研究。Cellectis将负责其所选定的12个靶标的开发和商业化。辉瑞拥有共同合作开发的4个靶标的优先选择权。Cellectis还将有资格获得辉瑞每个CAR-T产品高达1.85亿美元的里程碑付款。 　　施维雅则出资3.38亿美元拥有UCART19的专营权。施维雅随后将其在美国的开发和商业化权利授予辉瑞，自己保留在世界其他国家和地区的开发和商业化权利。这一药物处在针对成人和儿童两项复发性/难治性B-ALL的I期临床阶段。据报道，临床实验的初步结果没有出现意料之外的毒副作用。 　　4、百时美施贵宝和CytomX Therapeutics 　　总价：28.88亿美元，包括2亿美元前期付款。 　　早在2014年5月，BMS就同CytomX签署了一项总额达12亿美元的Probody抗体全球性研究合作及授权协议，利用CytomX的Probody抗体平台开发新的肿瘤免疫治疗药物。近期，两公司继续扩大合作，涉及8个新项目（其中6个为肿瘤药物，2个为非肿瘤药物）。其中每个项目，CytomX将有资格获得4.48亿美元的开发、监管、销售里程碑款项及产品在未来销售的特许权使用费。两个公司合作的第一个项目BMS-986249，处于单独用药和联合用药（同BMS公司的Opdivo®）治疗实体瘤的I/II期临床阶段。 　　3、百时美施贵宝和Nektar Therapeutics 　　总价：36亿美元，包括18亿美元前期付款。 　　百时美施贵宝正积极的拓展其免疫疗法的治疗领域，同Nektar合作开发NKTR-214与Opdivo或Yervoy联合用药的治疗方案。这一方案将广泛的拓展适应症：包括黑素瘤、肾细胞癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、膀胱癌和三阴性乳腺癌等。目前，从I/II期临床结果来看，NKTR-214与Opdivo联用和NKTR-214，Opdivo，Tecentriq（罗氏/基因泰克）三者联用都得到了积极的结果。有分析认为，这可能使BMS更有信心收购Nektar。 　　2、默沙东和卫材 　　总价：57.7亿美元，包括3亿美元前期付款。 　　另一大肿瘤免疫治疗巨头默沙东同样希望拓展其明星药物Keytruda的市场。今年3月，默沙东宣布与卫材合作，将Lenvima® （lenvatinib mesylate）纳入产品线。两公司合作开发联用组合，计划开展多达11项新适应症。目前，这一组合已经获得了FDA授予的针对肾细胞癌突破性治疗方案认证。Lenvima在2017年的销售额为2.204亿美元，预计今年将提高三倍，峰值销售额有望突破10亿美元。 　　1、默沙东和Ablynx 　　总价：71.39亿美元。 　　2014年，默沙东宣布与Ablynx合作共同开发纳米抗体药物，包括12个临床前或概念项目，默沙东负责临床试验，制造以及商业化。在这段时间的合作中，默沙东总共支付了4070万美元前期付款和740万美元的里程碑付款。今年1月，赛诺菲斥资39亿美元收购了Ablynx公司的所有研发管线。旨在扩大赛诺菲在罕见血液病治疗领域的优势。去年，Ablynx开展了一项针对双特异性抗体的毒理学研究，已完成第二阶段的体内验证。今年3月的投资报告中显示，Ablynx将启动两项新的合作临床试验。